中国科学院上海营养与健康研究所研究员王莹、时玉舫课题组在ScienceAdvances上，在线发表了题为IGF2R-initiatedprotonrechannelingdictatesananti-inflammatorypropertyinmacrophages的研究论文。该研究阐明了胰岛素样生长因子2（insulinlikegrowthfactor2，IGF2）分别通过激活胰岛素样生长因子2受体（insulinlikegrowthfactor2receptor，IGF2R）和胰岛素样生长因子1受体（insulinlikegrowthfactor1receptor，IGF1R）赋予巨噬细胞抗炎和促炎潜能的新机制，揭示了胰岛素样生长因子家族成员调控天然免疫记忆的核心规律。
年，该课题组在CellMetabolism上报道了其在干细胞研究领域的新发现。低氧处理的间充质干细胞借以IGF2，预编程巨噬细胞的氧化磷酸化代谢倾向性并决定其抗炎特性，有效抑制自身免疫性疾病。在此基础上，营养与健康所博士王雪枫等发现，IGF2对自身免疫性疾病的治疗作用与对巨噬细胞的调控与剂量密切相关——低剂量IGF2促进抗炎巨噬细胞的形成从而缓解疾病，高剂量IGF2有利于促炎巨噬细胞的形成而加重疾病。鉴于IGF2与IGF2R的亲和力高于其与IGF1R的亲和力，IGF2双向调节自身免疫性疾病的特性可能与其差异性激活IGF1R和IGF2R有关，为此，研究人员构建了髓系细胞条件性敲除IGF1R或IGF2R的小鼠，并证明IGF2对抗炎巨噬细胞的调控依赖于IGF2R，而其对促炎巨噬细胞的调节则主要依赖于IGF1R。一系列机制研究证明，低剂量IGF2优先结合IGF2R，诱导IGF2R向细胞核内化，核内IGF2R促进GSK3α/β与染色质结合以激活Dnmt3a表达，维持V型ATP酶相关基因的高甲基化状态，从而抑制V型ATP酶表达，导致溶酶体酸化受限，积累在细胞质中的H+以顺化学梯度方式进入线粒体膜间隙，推动氧化磷酸化，赋予巨噬细胞抗炎记忆。研究人员将该H+向溶酶体内化受限，转而进入线粒体膜间隙的过程，命名为质子改道（protonrechanneling）。
此外，研究还发现，高剂量IGF2不仅结合IGF2R，而且可快速激活IGF1R-AKT信号通路，通过磷酸化GSK3α/β并抑制其功能，阻断质子改道，促进有氧糖酵解，使巨噬细胞具有促炎功能；靶向性激活IGF2R，赋予巨噬细胞抗炎记忆，显著抑制腹膜炎和炎症性肠病。研究显示，天然免疫具有强大的免疫调控能力，维持正常机体的免疫稳态，在代谢性疾病、癌症、感染等方面发挥重要作用。天然免疫调控的持续性及是否有适应性免疫的相似的记忆，是学界
