白癜风专家李从悠 http://m.39.net/pf/a_4402683.html尽管葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)通过促胰岛素和促胰高血糖素调节血糖的作用已经被广泛证实和应用(Christensenetal.,;Finanetal.,)，学术界对于应用GIP受体(GIPR)激动剂还是拮抗剂治疗糖尿病和肥胖依然存在很大争议。一方面，相对野生型小鼠模型，全身GIPR敲除的小鼠模型在高脂肪饮食(HFD)喂养的情况下，体重增加明显减少，并且保留了胰岛素敏感性(Miyawakietal.,)；GIP的促胰岛素作用在针对糖尿病病人的临床试验中失效(Naucketal.,)；以及一些关于GIP促进脂肪合成，吸收和储存的报道(BeckandMax,;Hauneretal.,;Hauneretal.,)，促进了研发GIPR拮抗剂用于治疗糖尿病和肥胖症。另一方面，皮下注射GIP类似物明显降低肥胖小鼠模型的体重(Mrozetal.,)；不论是在糖尿病和肥胖症的小鼠模型，灵长类动物模型，还是伴有肥胖症的糖尿病病人的实验中，单分子胰高血糖素样肽(GLP-1)和GIP双激动剂相比GLP-1单激动剂，对于降低体重和改善血糖调控都表现出明显的优势(Coskunetal.,;Finanetal.,)。尽管数据显示GIPR表达于下丘脑的一些调控进食的神经上(Adriaenssensetal.,)，但中枢神经系统(CNS)中的GIPR信号如何调控能量代谢，及其是否与肠降血糖素类药物的疗效机理有关却尚不明确。
年2月10日，德国亥姆霍兹研究所的TimoMüller组联合苏黎世联邦理工学院的ChristianWolfrum组在CellMetabolism杂志上发表了文章Theglucose-dependentinsulinotropicpolypeptide(GIP)regulatesbodyweightandfoodintakeviaCNS-GIPRsignaling，运用CNSGIPR敲除的小鼠模型，对中枢神经系统的GIPR信号如何系统性调节体重、进食、能量以及血糖代谢进行了详尽的评估。
研究人员发现CNSmGipr敲除的小鼠模型和类人源hGIPR敲除的小鼠模型都表现出了与全身GIPR敲除的小鼠模型相似的表型——相对于野生型HFD喂养的小鼠，GIPR基因敲除的小鼠免受于肥胖症。而这一表型是由于进食量减少而非能量消耗增加而导致的。皮下(s.c.)和脑室内(i.c.v.)注射acylGIP均通过抑制进食降低了肥胖小鼠的体重，并且这一发现很可能是通过刺激下丘脑(hypothalamus)进食中心的cFOS神经活性而实现的。然而在CNSmGipr敲除的小鼠模型上，i.c.v.acylGIP并不能降低HFD喂养的小鼠体重，皮下acylGIP注射也未能降低其相较于野生型小鼠同等程度的体重。除此之外，单分子GLP-1和GIP双激动剂并没有呈现出相比GLP-1单激动剂在野生型小鼠上的代谢优势。
对于长期存在的是该用GIPR激动剂还是拮抗剂治疗糖尿病和肥胖，部分学术界权威给出了一些假设。他们认为GIPR激动剂之通过降低GIPR的表达来降低体重，因此归根结底GIPR激动剂根本上是一种功能性拮抗剂(HolstandRosenkilde,)。然而，该研究的数据显示长期脑室内注射acylGIP并未改善GIPR在下丘脑和白色脂肪组织(WAT)中的表达，同时单次i.c.v.acylGIP足以抑制饮食和减低体重，这些从根本上驳斥了功能拮抗剂的假设。
总之，这篇文章揭示了CNSGIPR在调节能量代谢中扮演的重要角色。中枢神经系统的GIPR信号是GIPR激动剂控制进食的重要基石，同时也是单分子GLP-1和GIP双激动剂相比于GLP-1单激动剂对于治疗代谢疾病更有优势的根本。
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