摘要：目的描述国内外非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药临床试验的注册情况及临床试验特点，为NASH新药临床试验的设计和开展提供参考依据。方法检索美国临床实验数据库、中国临床试验注册中心、国家药品监督管理局药品审评中心，检索日期为建库至年8月6日，以“非酒精性脂肪性肝炎”和“NASH”作为关键词，纳入以NASH作为适应证的新药注册试验或干预性研究，并除外肝硬化。由两位研究者独立检索并筛选文献，提取相关信息。结果共纳入项NASH新药注册试验或干预试验（项国外注册试验，22项国内注册试验），注册量呈增长趋势，其中Ⅰ期、Ⅰ～Ⅱ期（包括Ⅰｂ／Ⅱａ）、Ⅱ期、Ⅱ～Ⅲ期、Ⅲ期临床试验分别为45项（23.0％）、８项（4.1％）、项（57.1％）、４项（2.0％）、19项（9.7％）。药物类型以法尼酯Ｘ受体类、成纤维细胞生长因子类、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、胰高血糖素样肽－１类为主，分别为16项（8.16％）、14（7.14％）、11项（5.61％）、13项（6.63％）。欧美地区申办方发起的NASH创新药试验最多，中国（含台湾地区）近年来的自主创新药临床试验数量逐渐增加，单中心与多中心数量分布近似。其中以NASH患者为受试对象的试验中以病理、影像学、临床诊断作为主要入选标准的试验数量分别为项、66项和42项。Ⅰ期临床试验主要评价指标为安全性、耐受性和药代动力学指标Ⅱ、Ⅲ期临床试验主要评价指标为安全性和有效性。中国（含台湾地区）本土NASH创新药物注册试验数量较少但逐渐增长，中药相对化学药物的新药临床试验较少。结论国际NASH创新药临床试验注册量增长较为显著，但多处于早期阶段，入选标准和评价指标差异较大，缺少较统一的衡量指标，新型试验设计较少。国内NASH新药临床试验相对欧美国家数量较少，呈增长趋势。
关键词：非酒精性脂肪性肝炎；临床试验；评价研究
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌［1］。NAFLD和NASH已成为全球慢性肝病的最主要病因［2］。除了增加心血管疾病风险，NAFLD／NASH也是肝硬化、肝细胞癌和肝移植的主要病因之一［3］。已经有治疗NASH的多种新药临床试验处于早期临床研究阶段，但到目前为止，很多被寄予厚望的药物在２期和３期未达到预期的疗效终点，因此从NASH新药治疗的临床研发和临床试验的实施仍然面临巨大挑战。
目前NASH新药治疗的主要治疗靶点包括：法尼酯X受体（farnesoidＸreceptor，FXR）、成纤维细胞生长因子（fi-broblastgrowthfactor,FGF）、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferators-activatedreceptors，PPAR）、抗炎／抗纤维化以及以改善糖脂代谢为目标的药物等［４］。
为了规范NASH新药研发和临床试验实施，更好地指导临床实践，年食品药品监督管理局（FDA）发布NASH伴肝纤维化治疗药物的研发指南草案［５］，年美国肝病学会和欧洲肝病学会发布了对NAFLD临床试验终点的联合报告［６］,年我国食品药品监督管理局发布了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》［７］，对NASH新药试验进行了详细的规范和指导。
本研究对国内外临床试验注册网站上关于NASH新药临床试验方案的筛选失败和试验失败原因进行系统分析，为今后NASH新药临床试验设计、招募和实施等过程提供参考和依据。
１资料与方法
1.1 检索策略（１）检索词。以NonalcoholicSteatohepatitis为主题词检索美国临床试验数据库（
根据是否新型试验设计分类，常规设计有项，适应性设计有3项。根据试验评价目的分类，其中目的涉及安全性有项，涉及耐受性77项，涉及效果项，涉及药代动力学／药效动力学有62项（上述研究目的部分有重叠）。
2.6 NASH新药试验的主要入选标准
2.6.1 病理作为主要入选标准 以NASH作为受试对象的试验中，病理作为主要入选标准共有项，占全部试验的63.8％，其中病理诊断NASH的有效时间范围，接受病理有效时间分为3个月、６个月（含18～24周）、12个月（含１年、ｄ、48周）、18个月、24个月、36个月，分别为３项、39项、21项、2项、7项、2项，另外有51项尽管有病理作为入选标准，但对病理结果的有效时间没有规定；病理有效时间为６～12个月的临床试验数量最多（图６）。对于病理评分，主要以NAS评分和NASH－CRN病理评分的分级为标准［８］，其中≥４分为35项，≥３分为6项，≥５分为２项，并且规定小叶炎症和气球样变等不同维度均≥１分；按照NASH－CRN评分系统的分级，F2～F3为15项，F1～F3为12项F1～F4为2项。
图６ ＮＡＳＨ新药试验病理评价诊断标准的有效时间
2.6.2 影像学作为主要入选标准 以NASH作为受试对象的试验中，影像作为入选标准共有66项，占全部试验的33.7％，其中以MRI质子密度脂肪分数（protonden-sityfatfraction，PDFF）作为入选标准有46项，定义为≥８％（含＞８％和≥７％）有21项，≥10％（含＞10％）有15项，≥５％（含＞５％及≥5.5％）有５项，＞15％有１项；对磁共振弹性成像（magneticresonanceelastography，MRE）有规定的有８项，范围为2.5～3.63kPa；以Fibroscan作为入选标准的有21项，受控衰减参数（CAP）＞～dB／m，肝脏瞬时弹性值／肝脏硬度值（LSM）为７～13kPa。
2.6.3 临床诊断作为主要入选标准 在非Ⅰ期研究中（包含Ⅰ～Ⅱ期），以临床诊断作为入选标准的有42项，占全部试验的21.4％。其中对ALT范围进行规定的有22项。
2.6.4 对BMI和体质量变化的规定 对BMI有范围规定的有98项，其中34项仅对BMI低限进行规定，10项仅对BMI高限进行规定，54项同时对BMI的低限和高限进行规定；BMI低限≤24kg／m２有40项，25～28kg／m２有40项，＞28kg／m２有8项；BMI高限≤28ｋｇ／ｍ２有13项，29～35kg／ｍ２有18项，＞35ｋｇ／ｍ２有33项。对体质量变化有限制规定的59项，其中增加或减少以≤５％为界有28项，10％有21项（含７％１项），5ｋｇ为界的２项，未规定７项；体质量稳定时间范围≤３个月有19项，６个月有22项，12个月有６项，未规定有12项。
2.7 NASH新药试验的主要评价指标 主要评价指标与试验分期有关，其中Ⅰ期主要以安全性、耐受性及药代动力学参数为主要评价指标，Ⅱ～Ⅲ期试验除评价安全性，还评价有效性，NASH新药试验的有效性主要以病理、影像学的变化为主要指标。在入选的全部试验中，以安全性为主要评价指标有项，以耐受性为主要评价指标有78项，药代动力学指标为主要评价指标有19项。以病理学为主要评价指标有62项，病理评价的有效时间≤6个月（含26周）、28～52周、72～周对应的试验数量分别为14项、34项和13项，还有１项试验未规定病理评价的有效时间。以影像学改变为主要评价指标的试验有40项，观察时间为≤24周和28～52周分别有31项和６项，还有３项未规定观察时间。以ALT改变作为主要观察指标的试验有28项，观察时间为≤24周和28～52周分别有20项和４项，其他４项未规定观察时间。
３讨论
NASH新药数量呈递增趋势，尤其是近5年，较前成倍增长，表明申办方和研究者对NASH的认识不断深入，对NASH治疗的需求也在增加，除了已完成的项试验，还有进行中的近80项试验。由于发展至肝硬化阶段的NASH与非肝硬化性NASH在治疗上有较大差异，因此本文在进行分析时排除了肝硬化，仅纳入非肝硬化NASH。根据申办方的地区分布，仍以欧美国家为主，其中美国数量最多，在非欧美地区，中国的申办方注册试验的数量最多，并且有多项1.1类新药，还有部分为中药。国内注册试验数量近年来也有逐渐增加的趋势。随着中国加入国际人用药品注册技术协调会NASH新药发展速度也进入了快车道。
NASH／NAFLD新药治疗以改善临床结局、代谢结局、炎症和纤维化等作为目标，新药设计的靶点主要包括改善代谢和胰岛素抵抗、抗炎、抗纤维化等作用于NASH的不同机制［９］。数量最多的药物涉及FXR类、FGF类以及PPAR激动剂、GLP类、CCR和ACC抑制剂等［9－10］，除了GLP类为新型降糖药，还有传统的降糖药、降脂药、激素类药物也在开发关于NASH的新适应证［４］。中国自主研发的NASH新药仍以化学药品为主，还有一部分中药试验。除了国外申办方发起的国际多中心试验在中国进行注册外，中国自主研发的NASH新药的作用机制几乎未公开，与国际NASH新药的作用机制无法比较。
NASH新药试验以单药治疗为主，因为研究对象大部分为病理分级在F3以内的人群，部分试验涉及纤维化，少数试验为联合治疗。联合用药也是近年来NASH新药试验发展的一个趋势，如GLP－１类似物与ACC抑制剂、FXR激动剂的双药或三药联合，白三烯A4水解酶抑制剂与FXR激动剂的联合，FXR激动剂与阿托伐他汀联合，FXR激动剂与SGLT抑制剂联合，FXR激动剂与趋化因子受体CCR2／5双重拮抗剂联合等。这些联合方案以不同NASH治疗的不同机制出发，通过抗炎、抗纤维化等效果联合实现治疗NASH的目的，这也是NASH新药治疗试验设计的一种新模式和新思路。
NASH新药试验多为随机、法、安慰剂对照的试验设计，其中双盲、三盲、四盲的比例最高，开放标签和单盲的试验较少，从研究设计类型看，主要涉及平行试验、序贯试验、单臂试验、交叉试验这四种类型，其中平行试验占大多数，是最常用的临床试验设计类型。由于NASH尚无公认有效的治疗药物，目前一般以安慰剂作为阴性对照，少数以生活方式干预作为对照。大多数NASH新药试验处于早期探索阶段，大多因为没有达到预期终点而未能成功上市。尽管新型试验设计有望减少研究成本，但由于NASH新药试验的结果具有较大的不确定性，总体而言现有的试验仍以传统设计为主。NASH的诊断仍以病理作为金标准，但是随着对NASH认识的增加，以及临床试验数据的支持，MRI－PDFF、MRE、Fibroscan等无创影像学手段在相对早期阶段的NASH试验的地位逐渐提升［11］，而且作为金标准的病理诊断，可能存在较大的组间和组内诊断差异［12］，但对于确证性试验，病理仍作为最重要的入选和疗效标准。根据美国FDA、美国肝病学会和欧洲肝病学会、我国食品药品监督管理局发布的相关指导文件，可将病理、影像学、临床表型诊断作为主要的入选标准。由于NASH可能受到生活方式、体质量变化等的影响，病理状态、评分和CRN－NASH分级也可能在一定时间内发生变化，因此比较规范的NASH新药试验对病理有效时间和体质量变化范围及时间均做了明确的规定，占比最高的病理有效时间为6～12个月，但仍有较多试验对病理的有效时间没有做出明确规定。
目前主要以NAS评分作为NASH的主要病理评价标准［８］，NAS评分包含脂肪变性、小叶炎症和气球样变三个维度，除了规定NAS评分外，还对每个维度的得分进行限制，多数为小叶炎症和气球样变的不同维度得分均≥１分，这样NASH的病变较均衡。对既往病理有效时间的规定范围与试验分期有关。大部分试验接受12个月以内，以3～6个月为主。对于12个月以上的病理有效时间，或者为早期试验，或者在入选标准中还结合了影像学标准、代谢状态等更多限定条件。
对以降低脂变为治疗靶点的NASH新药中，MRI－PDFF是一种比较好的无创影像学评价方式［13］，可以在一定程度上代替病理金标准，有研究［14］表明影像学与病理的一致性较好。目前MRI－PDFF诊断NASH的标准比较统一，多数认可８％～10％的范围，但MRI－PDFF也存在组间判断差异较大的问题［15］。MRE受到仪器和人员的限制，开展和适用性受限，无法普遍实施。Fibroscan是近年来新发展的无创检测手段［16］，但是受到检查者的操作因素影响较大，并且注册试验中，CAP和LSM限定值的变化范围也较大，可能需要更多对比数据支持。
虽然NASH与肥胖的关系较为密切，但是仍有部分瘦型NASH人群，一般来说，Ⅰ期试验以健康受试者为主，对BMI多要求在正常范围，而Ⅱ、Ⅲ期试验纳入多NASH患者，因此BMI限定超重和肥胖患者的试验数量较多，但是在试验设计时不能忽略瘦型NASH这一特殊人群，可以适当扩大BMI的入选范围，以病理及影像学的诊断为主。体质量变化可能对NASH的新药疗效、观察指标等都有影响，也可能导致安慰剂效应［17-18］。因此较多试验的入选标准对体质量变化进行了规定，要求在筛选至基线期保持稳定。
Ⅰ期试验的受试对象为健康人，主要以安全性、耐受性和药代动力学指标为主要评价重点；对于Ⅱ期NASH新药试验的疗效评价，以病理和影像学作为主要疗效评价标准［11，19-20］。疗效评价的病理观察时间以半年至１年为主，而影像学的变化以半年内为主。Ⅲ期试验，大部分将病理组织学的改善作为替代终点［11］，因为NASH发展至肝硬化甚至出现死亡事件的时间较长，常规的Ⅲ期试验可能较难观察到临床结局事件。部分观察时间较长（如５年）可能纳入了肝硬化、死亡等临床终点事件。对于观察指标的时间范围主要与试验分期、研究目的等有关。
由于NASH新药试验的观察时间较长，因此导致新药研发周期较长；尽管很多新药试验将血清生化标志物如细胞角蛋白18［9，20］或一些多项复合指标的评分系统如增强的肝纤维化评分等［21］也作为评价指标，但由于新药作用机制的多种多样，目前并无公认统一的生化标志物可供作为疗效评价指标。探索能够早期诊断和评价NASH疗效的指标也是新药试验的研究方向之一。
综上，国际NASH创新药临床试验注册量增长速度较快，近年来显著增多，多处于早期阶段，药物作用机制多种多样，入选标准和评价指标差异较大，病理和影像学仍为主要的入选标准及疗效评价指标，联合治疗和纳入代谢状态作为复合指标可能是是未来试验设计的趋势，但病理和影像指标的具体值及观察时间缺少统一的标准。由于观察时间的限制，临床事件硬终点的支持证据相对较少，并且新型试验设计较少。国内注册的NASH新药临床试验尽管数量较少，但总体数量呈增长趋势；相对化学类新药，中药注册试验数量较少。
引证本文黄樱硕,贾继东,尤红.非酒精性脂肪性肝炎新药临床试验方案的系统评价[J].临床肝胆病杂志,,38(04):-.
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