IF:9.
Jan19
Introduction胶质母细胞瘤是最常见和侵袭性最强的恶性原发性脑肿瘤。细胞异质性是该脑肿瘤的一个特征，这导致针对胶质母细胞瘤的有效治疗方案通常难以制定。胶质瘤干细胞样细胞(GSCs)已被确定为肿瘤细胞的一个亚群，被认为是治疗产生抗性的主要原因。肿瘤内缺氧通过支持多能性、自我更新和致瘤性等关键干细胞特征，有助于维持GSCs。这篇综述强调了GSCs与肿瘤缺氧微环境的相互作用，探索了GSCs对肿瘤血管动力学、免疫调节和代谢改变的贡献的潜在机制。
“癌症干细胞”的概念被引入时引起了很多争议，这一争议扩展到了胶质母细胞瘤。根据讨论的背景，有人建议将“癌症干细胞”替换为“癌症起始细胞”,“癌症干细胞样细胞”，甚至是“癌症再现细胞”，以试图确定一个术语，这反映其潜在的生物学特性。就本综述而言，使用“癌症干细胞”并不意味着癌症源自干细胞。在这里，我们名义上使用这个术语是指存在固有的异质性肿瘤细胞亚群，这些亚群具有干性的某些特性，包括在免疫缺陷宿主中形成肿瘤的能力增强。
Hypoxia：胶质母细胞瘤的特征是广泛的组织缺氧。与环境空气相比，即使是非肿瘤组织也表现出较低的氧气浓度。低氧环境通常是促进正常体细胞干细胞（从造血细胞到神经细胞）发育和维持的必要条件。正常中枢神经系统内的组织氧张力(pO2)值因区域不同而有很大差异，从中脑中的0.5%O2到软脑中的8%O2不等。
瘤内缺氧的发展在3维空间中随时间推移而发生，组织氧合程度可能是一个不断变化的动态过程。最近对单细胞RNA和基因组测序分析的研究表明，与缺氧和干性相对应的图谱具有惊人的瘤内异质性。每个单独的肿瘤都包含一个梯度的缺氧标记，这表明肿瘤细胞群对周围微环境中的一系列氧张力有反应。此外，这一证据表明GSC种群的“干性”特性不是固定的，而是一种可以在广谱范围内变化的短暂表型。缺氧已被认为是维持GSCs的重要环境线索，该细胞群(GSCs)是导致肿瘤对化疗和放疗产生抗性的原因。除了增强GSC的维持外，缺氧还有助于抵抗辐射，这是胶质母细胞瘤患者最有效的治疗方式。肿瘤组织中低氧含量的存在阻碍了辐射诱导的自由基的产生，这些自由基具有抗肿瘤作用。在某些哺乳动物细胞中，低氧环境可以减弱DNA错配修复基因的表达，从而促进获得额外的基因突变。
在这些机制的驱动下，缺氧与更具侵袭性的肿瘤表型有关。细胞对低氧水平的即时适应性反应被称为转录因子（缺氧诱导因子(HIF)）的稳定。在胶质母细胞瘤细胞系中存在着这种缺氧依赖性机制，其中氧张力的差异能改变GSCs的扩张和维持，并在HIF-1α依赖性机制中促进其致瘤能力和扩张。HIF-1α也与增加侵袭性和血管生成有关。
血管生成是HIF信号级联的一个重要下游激活信号。不出所料，胶质母细胞瘤的组织学特征是血管增生。尽管血管生成活性明显丰富，但胶质母细胞瘤的一个特征是血管功能异常。血管缺乏周细胞的结构支撑，并具有曲折和渗漏的特征，阻碍血液流动和降低灌注。在肿瘤组织水平，微血管血栓形成阻塞血管，这进一步促进了肿瘤内缺氧。由于血流量影响局部组织氧合，了解GSCs和邻近血管之间的相互作用可能提供新的治疗机会。
TumorVesselDynamics：考虑到血管生成是明确的“癌症标志”和胶质母细胞瘤的突出特征，因此抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗用于胶质母细胞瘤是合理的。人们认为，由于抗VEGF治疗而预期发生的“血管正常化”会减少肿瘤内缺氧的数量；然而，通过长期治疗，发现发生了相反的情况。此外，GSC对某些疗法的反应可能会诱导新的瘤内血管形成。反复暴露于辐射导致GSC分泌胰岛素样生长因子1增加，导致放射抗性和VEGF分泌增加，伴随血管生成。
缺氧驱动调节血管生成反应的因子，如VEGF和血管生成素，这两种HIF激活的转录级联的产物，在胶质母细胞瘤中是强大的。具体来说，GSCs产生血管周围的VEGF梯度，该梯度选择内皮“尖端细胞”进行诱导形成的管，最终产生新的毛细血管。血管周围生态位的概念可能是内皮细胞与GSCs之间共生关系的最佳表征。VEGF表达水平过量不仅促进内皮细胞的增殖和存活，而且赋予GSCs存活优势。
血管生成是导致血管形成的另一种机制，它依赖于源自骨髓的细胞的募集。骨髓来源的内皮祖细胞(EPC)沿趋化因子梯度退出体循环，发挥支持内皮存活和增殖的功能。这些招募的骨髓衍生细胞甚至可以对辐射引起的血管损伤产生修复性影响。肿瘤相关血管形成的机制如图图1:
Immunomodulation：免疫抑制微环境的持续存在是胶质母细胞瘤的一个决定性生物学特征，具有许多相互关联的障碍，阻碍了有效的抗肿瘤反应。缺氧和炎症反应在GSC生态位中重叠，通过作用于GSC以及浸润免疫细胞来塑造免疫微环境。淋巴细胞在发育和通过外周组织迁移过程中通常会遇到缺氧环境，T细胞受体参与诱导HIF-1α的合成，并且该蛋白质在缺氧条件下趋于稳定。体外研究表明，缺氧会增强CD8+T淋巴细胞的溶解能力和CD4+T细胞分泌的干扰素-γ。图2为GSC和免疫细胞之间的相互作用。
信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号通路也在实体瘤（包括胶质母细胞瘤）内的缺氧条件下被激活。STAT3已被确定为GSC的关键分子信号节点。细胞外信号如白细胞介素6和生长因子通过受体酪氨酸激酶如表皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体β转导，激活STAT3并导致GSC存活、治疗抵抗和免疫抑制。这种炎症通路可以介导HIF-1α靶基因的转录，但STAT3对HIF-1α蛋白的直接调节似乎是细胞特异性的。靶向抑制STAT3或HIF-1α耗竭会增加肿瘤对CTL介导的裂解的敏感性，进一步表明肿瘤细胞中缺氧诱导的信号通路会阻碍CTL活性。
缺氧的肿瘤微环境还会招募免疫抑制细胞，包括TAM、髓源性抑制细胞(MDSC)和Treg。这些细胞通过分泌因子和表达与效应免疫细胞上的抑制分子结合的表面分子来抑制免疫反应。TAM是浸润胶质母细胞瘤肿瘤组织的主要免疫细胞，占整个细胞群的0.5%~30%，与恶性程度相关。TAM的位置表明与GSC的串扰，因为TAM的数量在肿瘤微血管系统附近以及缺氧区域中过多。GSCs比非GSCs更有可能募集TAMs，并且这种行为在缺氧期间增加。
Hypoxia-InducedMetabolicAlterations有氧糖酵解已在许多癌症类型中得到证实，包括胶质母细胞瘤，即使在存在大量O2浓度的情况下，丙酮酸也会转化为乳酸而不是进入三羧酸(TCA)循环。看来，这种“Warburg效应”至少部分是由于癌基因的激活和肿瘤抑制因子的丧失，这些抑制因子会改变癌细胞的代谢活动，从而减少氧化磷酸化的使用，优先增加糖酵解活性和乳酸的产生。
缺氧通过稳定HIF-1α，通过放大肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和促进丙酮酸转化为乳酸而不是乙酰辅酶A，进一步促进有氧糖酵解（图3）。稳定的HIF-1α激活葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶磷酸果糖激酶1(PFK1)、醛缩酶、己糖激酶2(HK2)和乳酸脱氢酶A(LDHA)的转录。不完全氧化产生的糖酵解中间体用于合成代谢反应以合成关键中间体，如核苷酸、磷脂和氨基酸，这些中间体提供了肿瘤细胞生长和增殖所需的构建块。
ConclusionGSCs的概念强调了其存在的短暂状态。这种固有的可塑性表明GSC表型是一种适应性反应，对来自周围微环境线索的外部压力敏感。鉴于GSC与胶质母细胞瘤复发的密切关联，对GSC群体的深入了解可能会提供对耐药机制的关键见解。癌症的标志，如新生血管形成、免疫调节和代谢功能障碍，都是肿瘤支持机制，部分与肿瘤内缺氧有关。解决缺氧等疾病的潜在常见表现可以提供一个概念框架，以增强我们对疾病的理解，并提供一个平台来确定更有效的治疗干预措施。
PMID：
Reference:Hypoxiaintheglioblastomamicroenvironment:shapingthephenotypeofcancerstem-likecells
doi:10./neuonc/now
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