CK：以往偶尔碰到状况极差、手术风险大的库欣综合征患者，多数针对HPA轴的药物均不可得，治疗选择上捉襟见肘，很难有效缓解患者症状；或者无法有效完全解除病因的库欣综合征患者如手术为缓解或复发的ACTH瘤患者，以及未找到病因的异位ACTH患者等；酮康唑等药物求之而不得，而以往尝试过生长抑素等等效果不甚理想，甚至某些情况下还用过血滤以降低皮质醇。米非司酮是一个选择，但大剂量米非司酮药物不会有医生有太多经验，因此本文结合共识的内容可能对部分临床情况弥足珍贵......
关于库欣综合征药物治疗见以往内容：
临床综述l库欣综合征的药物治疗进展（，CK医学科普）**
临床综述l00库欣病药物治疗进展**
指南共识｜00｜罕见病
米非司酮治疗库欣综合征
临床管理:共识推荐
（全文）
编译：陈康
摘要背景虽然手术是内源性皮质醇增多症(库欣综合征，CS)患者的一线治疗方法，但米非司酮已被证明是一种有益的药物选择，就如SEISMIC(米非司酮治疗内源性库欣综合征的疗效和安全性研究)试验所示。米非司酮是一种竞争性糖皮质激素受体拮抗剂和孕酮受体拮抗剂，临床医生在考虑使用时需要了解的几种治疗效果和相关不良事件。本文是为米非司酮治疗CS患者提供最新的临床管理建议。
方法一个由在治疗CS(包括米非司酮)患者方面具有丰富经验的美国内分泌学家组成的专家组召开会议，作为临床咨询委员会的一部分，就米非司酮患者的实际、现实临床管理达成共识。
结果提供管理米非司酮相关影响的综合考虑因素和建议，包括：
皮质醇撤回(戒断)症状、低钾血症和甲状腺功能变化；
与其抗孕酮活性相关的作用；
皮疹。
还提供其他管理策略，以解决合用药物和特殊临床情况，如特定人群的手术和使用。
结论安全有效地使用米非司酮需要临床判断和密切的患者监测，以确保最佳的临床结果。这些共识性建议为临床医生使用米非司酮提供了有用、实用的指导。
关键词:库欣综合征，药物效应，教育
介绍手术切除潜在肿瘤是库欣综合征(CS)所致内源性皮质醇增多症患者的一线治疗方法，无论其病因如何[JCEM.;(8):–81]。如果手术失败或手术不可行，可采用药物治疗方案治疗持续性或复发性疾病[EndocrPract.;(10):–1；JCEM.;(8):–81],包括：
垂体靶向药物
类固醇合成抑制剂
糖皮质激素受体(GR)拮抗剂)。
内科治疗也可在等待放疗效果的同时作为垂体放疗的辅助桥接治疗[JNeuro-Oncol.;84(1):79–84]，并作为术前治疗以解决严重皮质醇增多症及相关并发症的影响[EndocrPract.;0(7):–]。
米非司酮是一种竞争性GR和孕酮受体(PR)拮抗剂，于01年获得美国FDA批准，在手术失败或不适合手术的内源性皮质醇增多症(库欣综合征)患者（伴型糖尿病或糖耐量及减低），用于继发于高皮质醇血症的高血糖的患者。不适用于与内源性CS无关的型糖尿病治疗。
在关键的6个月、多中心、期SEISMIC试验(米非司酮治疗内源性库欣综合征的疗效和安全性研究，StudyoftheEfficacyandSafetyofMifepristoneintheTreatmentofEndogenousCushingSyndrome)中(n=50)[JCEM01;97(6):09–]以及在几项SEISMIC事后分析中[JCEM.;99(10):–77；ClinEndocrinol.;80(4):56–；EndocrPract.;1(10):–；DiabetesCare.01;6(9):e–e1e8；BMCEndocrDisord.;15:6]，均显示了米非司酮在CS患者中的疗效和安全性。根据独立审查委员会的评估，在SEISMIC治疗中，87%的患者取得了具有临床意义的改善。由于血清皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平对与米非司酮相关的GR拮抗作用的反应保持不变或升高，临床医生必须监测患者的临床和代谢反应以评估疗效，例如身体成分、血压、血糖、力量、临床表现以及精神和认知功能[ClinEndocrinol.;80(4):56–]。临床医生还必须利用临床和代谢反应来评估耐受性和安全性。米非司酮诱导的作用[JCEM.01;97(6):09–04]：
包括皮质醇撤回(戒断)症状(乏力、恶心、呕吐、头痛、关节痛)、
抗孕酮作用(子宫内膜增厚、阴道出血)、
甲状腺功能改变等。
由于米非司酮的作用机制而可能出现的皮质醇水平升高[EndocrPract.;1(10):–]可使11β-羟基类固醇脱氢酶型(11βHSD)的结合能力饱和，从而导致皮质醇的利用率增加以刺激盐皮质激素受体(MR)，并导致水肿、高血压和低钾血症。米非司酮治疗后的临床改善也可能需要调整合并用药，以防止潜在的不良作用。例如，在开始服用米非司酮之前，应评估和调整抗糖尿病治疗方案，以降低低血糖风险。以前发表的米非司酮使用建议，主要基于从SEISMIC中获得的临床经验[JCEM.;(8):–81；DrugsToday(Barc)01;48(8):–；EndocrPract.01;19():1–6]。需要更新米非司酮治疗患者管理的临床指南，以反映自01年FDA批准该药物以来获得的临床经验。
年5月，一个由具有治疗CS(包括米非司酮)患者经验的美国内分泌学家组成的专家组作为咨询委员会的一部分召开会议，讨论经验并就米非司酮患者的现实管理达成共识。本综述总结专家一致意见，旨在提供临床相关的建议、考虑事项和策略，以帮助执业临床医生对米非司酮治疗患者进行适当的管理和教育，重点是安全性和耐受性。
米非司酮治疗效果及不良反应的处理皮质醇撤回(戒断)症状皮质醇增多症患者可能出现皮质醇撤回(戒断)的体征和症状(即恶心、疲劳、头痛)。然而，这些体征和症状及其严重程度范围广泛，可能根据皮质醇增多症的持续时间和严重程度而有所不同。值得注意的是，皮质醇撤回(戒断)的一些体征和症状也类似于肾上腺功能不全(AI)[EurJEndocrinol.;15():07–10；ComprPhysiol.;4():79–]。然而，严重AI会有几个客观体征，包括低血糖、低钠血症(原发性AI)和高钾血症(原发性AI)(图1)[EndocrPract.;1(10):–；JAmSocNephrol.;17(7):–18；Korlym?(mifepristone)00mgtablets[prescribinginformation].；NEnglJMed.;81(9):85–]在米非司酮治疗期间不发生[JCEM.01;97(6):09–；EndocrPract.;1(10):–]。矛盾的是，由于皮质醇水平升高，低钾血症和/或由于MR激活引起的血压升高可能因米非司酮治疗而间接发生[JCEM.01;97(6):09–](另见“低钾血症”一节)。这些体征和症状被更准确地描述为过度治疗导致的过度GR拮抗作用(图1)[EndocrPract.;1(10):–]。
图1与GR过度拮抗、皮质醇撤回(戒断)和
肾上腺功能不全相关的体征和症状
[EndocrPract.;1(10):–；JAmSocNephrol.;17(7):–18；Korlym?(mifepristone)00mgtablets[prescribinginformation]]。a这些体征和症状的存在并不总是表明米非司酮导致的GR拮抗作用过度，还应结合患者情况进行考虑。b发生率和程度可能取决于与米非司酮合用的药物。伴原发性肾上腺功能不全的球菌。简称:GR糖皮质激素受体、MR盐皮质激素受体值得注意的是，低钾血症和高血压也可作为疾病状态本身的一部分发生(见下文低钾血症一节)，并不一定表明米非司酮导致了GR拮抗作用的过度。还应根据具体患者的情况考虑体征和症状。特别是，任何恶化、持续或难以治疗的低钾血症和/或高血压都可能表明存在临床意义上的GR过度拮抗作用。如果怀疑GR拮抗作用过度，应暂时停用米非司酮，并由处方的临床医生决定是否考虑地塞米松治疗[EndocrPract.;1(10):–；DrugsToday(Barc)01;48(8):–]。与其他糖皮质激素相比，地塞米松更受青睐，因为半衰期更长，缺乏盐皮质激素活性，且对GR的亲和力更高[EndocrPract.01;19():1–6]。参见“特殊临床情况”一节对于地塞米松的给药建议。
在开始米非司酮治疗前，就常见的皮质醇撤回(戒断)症状向患者提供咨询可能有助于药物依从性。在1-周内进行一次简短的诊室或远程医疗随访访视也可能有助于使经历皮质醇撤回(戒断)的患者放心，症状是预期出现的，通常是短暂的，并且是治疗效果的指征。皮质醇撤回(戒断)的常见体征和症状(包括头痛、关节痛、疲劳、恶心和呕吐)的管理指南见表1。请注意，米非司酮治疗也可暴露潜在炎性和自身免疫性疾病的症状，如骨关节炎、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎或狼疮[NEnglJMed.;(4):–；ClinEndocrinol.;48(5):–67；ArthritisRheum.;7(1):]。
表1皮质醇撤回(戒断)的一些常见体征和症状的处理建议摘要注意:对于皮质醇撤回(戒断)的不可耐受症状，推荐暂停米非司酮，以后再重新应用，以较低剂量重新开始
简称:5-HT5-羟色胺、NSAIDs非甾体抗炎药、TENS经皮神经电刺激应教育患者、护理人员和其他临床医生如何识别提示GR拮抗过度的体征和症状，如高血压和/或低钾血症，并鼓励他们将自己的顾虑告知管理米非司酮治疗的医生，以便进行进一步评估。当其他医务人员开出新药时，应指示患者咨询管理米非司酮的临床医生，因为这些药物可能与米非司酮相互作用。鼓励患者随身携带信息卡，卡中应包含米非司酮、处方医师和药房、提示GR拮抗作用过度(尤其是低钾血症)的体征和症状的信息，以及避免将全身性糖皮质激素用于GR拮抗作用过度以外适应症的普遍重要性。
低血钾低钾血症是CS的常见表现[AnnNYAcadSci.00;:14–；ClinEndocrinol.;4(6):–71]，这是由于过量的皮质醇使11βHSD的氧化能力（使皮质醇失活为可的松cortisone）饱和。多余的可用皮质醇又会作用于MR，导致MR激活[JCEM.;74(5):96–]。米非司酮对GR的拮抗作用可能导致皮质醇进一步增加，尤其是在CD患者中，这可能会加重低钾血症。在SEISMIC中，44%的患者在米非司酮治疗期间出现低钾血症[JCEM.01;97(6):09–]。开始米非司酮治疗前应纠正低钾血症，在治疗和剂量递增期间应定期监测钾水平(图)[Korlym?(mifepristone)00mgtablets[prescribinginformation]].
图建议的钾监测和螺内酯给药流程
A.注意，并非所有患者都需要预防性螺内酯。例如，在米非司酮治疗期间，一些患者，尤其是患有肾上腺疾病的患者，可能不会出现皮质醇大幅增加(以及相关的MR激活)。B.使用米非司酮激活MR可能需要几天的时间。指导患者在开始使用MR拮抗剂时联系临床医生进行报告，以便于进行适当的随访。如果螺内酯不耐受，则考虑替代MR拮抗剂，如依普利酮。C.检查是否有过度MR激活的迹象(例如水肿、血压升高)。缩写:eGFR估计肾小球滤过率，MR盐皮质激素受体除在开始服用米非司酮前检查基线钾水平外，还建议进行肾功能评估(肾小球滤过率估计值[eGFR])和药物审查，以确定可能改变钾水平和eGFR的药物(例如血管紧张素转换酶抑制剂ACEi、血管紧张素II受体阻断剂ARBs、袢利尿剂、噻嗪类)。对于使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的患者，根据适应症(心力衰竭或高血压)，临床医生可考虑调整剂量或采用替代疗法。与患者一起进行饮食审查并提供低钠饮食建议，如DASH（DietaryApproachestoStopHypertension）饮食方法，也可能是有益的[