胸腺上皮肿瘤（Thymicepithelialtumors，TET）是前纵隔的罕见恶性肿瘤，常分为胸腺瘤和更具侵袭性的胸腺癌（thymiccarcinomas，TCs）。标准的一线治疗方案是基于铂类的联合化学，但治疗后常有复发；单药化疗和靶向疗法（舒尼替尼和依维莫司）的缓解率约为20％。近年许多实体瘤从免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors，ICIs）中获益，人们也希望TET患者能够获得类似的收益。据报道，TET中PD-L1的表达率可高达70％，这进一步支持了TET患者ICIs的可行性。然而，TET患者的自身免疫率很高，特别是重症肌无力（MG）患者。目前认为ICIs在TCs患者中应用较胸腺瘤患者更加安全，因为TCs中的肿瘤伴随的自身免疫病的发生率大大低于胸腺瘤，故而大多数试验仅针对TCs。
由于TET的低发病率，目前尚未进行随机试验，但已有两项单臂II期临床试验报道。这两项临床试验均给予TET患者pembrolizumab（每3周静脉注射mg）的治疗方案。在美国进行的第一个报道的试验中，纳入了41位晚期TC患者，其中主要是白人（82％）和男性（70％）。该研究剔除了任何具有自身免疫性疾病证据的患者。于年在韩国进行了第二项pembrolizumab研究，该研究入组的晚期TET患者中包括7例胸腺瘤患者和26例TC患者，但并未严格排除具有自身免疫性的患者。
美国的结果(图1，A/B)令人鼓舞，ORR为22.5％（95％CI，10.8-38.5），其中1例完全缓解，大多数（53％）患者病情稳定，只有27％的患者出现治疗后疾病进展。该研究的随访时间为22.4个月。在整个研究人群中，中位PFS为4.2个月（95％CI，2.9–10.3），中位OS为24.9个月。韩国试验（图1，C/D）的结果惊人地相似，TC患者的ORR为19％（95％CI，8.5-37.9），同样只有27％的患者出现治疗后疾病进展。
图1
两项试验均在组织上进行了相关研究，以探索潜在的生物标志物。在美国的试验中，作者证明(图2)了与低或无TPS的患者相比，高PD-L1表达的患者（定义为TPS至少50％）具有更长的PFS（25个月与2.9个月[95％CI，5.8-42.3]）。Cho等的研究也报告了PD-L1水平与疗效反应之间的正相关性。
图2
两项试验的治疗疗效相当，也均出现了较高的毒性反应率。在两项试验的TC人群中，严重的免疫相关不良事件（Immunerelatedadverseevents，irAEs）均为15％。而在二线NSCLC试验中，3级和更高的irAEs发生率约为5％。在美国试验中，3名患者出现骨骼肌炎和心肌炎（其中2名需要放置起搏器），1例大疱性疱疹和1例新发的胰岛素依赖性的1型糖尿病。有4名患者出现肝炎（10％），其中一名患者需要静脉注射免疫球蛋白，这在以往TC治疗中非常罕见。而韩国试验的胸腺瘤队列中发现了数例3级或4级肝炎和肌炎。在入组的前7名患者中有5名出现严重的irAE（包括数例肌炎）后，因而停止了对胸腺瘤队列的进一步治疗。综上所述，这些试验清楚地表明了胸腺癌和胸腺瘤患者irAE的风险，不应常规应用PD-L1抑制剂。
在这两项研究中，使用pembrolizumab在TC中观察到的缓解率大约为20％，与使用单药化疗和靶向药物（舒尼替尼和依维莫司）相似。尽管化学疗法和靶向药物具有重大毒性风险，鉴于两个pembrolizumab试验中报告的15％严重irAE发生率，包括不可逆性肌炎，心肌炎等，需在决定行pembrolizumab时充分考虑风险。
与大多数治疗方法一样，我们可以使用更好的反应生物标志物和毒性预测因子来改善治疗的适用人群。胸腺瘤的诊断或潜在的自身免疫是明确的危险信号，PD-L1表达和探索性免疫信号可能有助于预测治疗反应，但在这方面需要等待更多的结论。目前正在进行的临床试验，包括在欧洲进行的nivolumab试验，有望进一步阐明这些话题。在此期间，对于没有其他良好临床选择并且愿意冒险
接受与治疗相关的15％左右潜在重大不良事件的某些TC患者（而非胸腺瘤），可以考虑使用pembrolizumab。
[1,2]
1.ChoJ,KimHS,KuBM,ChoiYL,CristescuR,HanJ,SunJM,LeeSH,AhnJS,ParkKetal:PembrolizumabforPatientsWithRefractoryorRelapsedThymicEpithelialTumor:AnOpen-LabelPhaseIITrial.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,37(24):-.
2.GiacconeG,KimC,ThompsonJ,McGuireC,KallakuryB,ChahineJJ,ManningM,MoggR,BlumenscheinWM,TanMTetal:Pembrolizumabinpatientswiththymiccarcinoma:asingle-arm,single-centre,phase2study.TheLancetOncology,19(3):-.
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