白癜风有什么好办法 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4790111.html《TheNewEnglandJournalofMedecine》杂志年3月5日发表[(10):-.]美国洛杉矶Cedars-SinaiMedicalCenter,的MelmedS撰写的综述垂体-肿瘤内分泌Pituitary-TumorEndocrinopathies.》(doi:10./NEJMra.)。肢端肥大症肢端肥大症，发病率约为每万人中10例，是由分泌生长激素的生长激素细胞肿瘤引起的。高的生长激素和胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平与显著的躯体和代谢功能障碍有关。致密颗粒性生长激素细胞腺瘤隐伏出现(ariseinsidiously)，而稀疏颗粒性亚型发生在年轻患者中，以进袭性生长(aggressivegrowth)和气色红润的疾病（floriddisease）为特征。在非常罕见的情况下，肢端肥大症是由神经内分泌肿瘤产生生长激素或生长激素释放激素引起的。临床特点约70%的肢端肥大症患者在诊断时有侵袭性大腺瘤。并存的情况包括头痛和隐伏的肢端(acral)和软组织改变。肢端肥大症的诊断可在症状出现后平均延迟10年左右。患者可能首先在牙科、矫形科（orthopedic）、风湿病或心脏治疗求诊。在一项研究中，例患者中约有20%，会因为面部外观改变、四肢增大或两者兼有，而就诊。其他特征包括增大鞋子或戒指的尺寸、声音变低沉（voicedeepening）、腕管综合症（thecarpaltunnelsyndrome,）、多汗症（hyperhidrosis）、额骨隆起（frontal-skullbossing）和粗糙油性皮肤（coarseoilyskin）。下颌前突（rognathism）导致门齿分离（incisorseparation）和下颌咬合不正（jawmalocclusion）。阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructivesleepapnea）和过度打鼾（xcessivesnoring）是无法控制的肢端肥大症的特征。据报道，大约70%的患者患有关节病（Arthropathy），包括多关节关节炎（polyarticulararthritis）、骨赘增生（osteophytosis,）、背侧脊柱后凸（dorsalkyphosis）和椎体骨折（vertebralfractures）。同时存在的心血管疾病包括高血压、心律失常（arrhythmias）、左心室功能不全伴主动脉根部直径增大。尽管已生化控制，心血管疾病可能会持续存在。生长激素诱导胰岛素抵抗，伴有葡萄糖耐受不良（glucoseintolerance），与一般人群组成的对照组相比，肢端肥大症患者患糖尿病的风险增加(危险比4.0[95%CI,2.7-5.8];风险率每0人，12.1例[95%CI,9.0-16.4]相比3.4例[95%CI,2.9-4.1])。大约30%的患者有高泌乳素水平，常伴有溢乳。肢端肥大症患者可发生肥厚性结肠粘膜皱襞（Hypertrophiccolonicmucosalfolds）和憩室（diverticulae）。在一项病例对照研究中，例患者中有32%检出结肠息肉（colonicpolyps），估计的相对危险度为6.21(95%可信区间[CI]为4.08-9.48)。包括超过例患者的研究显示，癌症发病率增加，总体标准化发病率为1.5(95%CI,1.2-1.8)，主要为结直肠癌、肾癌和甲状腺癌。然而，其他研究表明癌症的发病率并没有增加。虽然如此，根据已发表的指南，应在诊断时及随后进行结肠镜检查。一项20年的研究显示，例肢端肥大症患者的死亡率高于例的对照组(例死亡，[34%]；相比例死亡，[27%]；优势比1.6；95%置信区间[CI]，1.2-2.2)。与肢端肥大症相关的死亡是由于心血管、呼吸系统和脑血管疾病所致，近年来癌症也被报道为死亡原因。持续升高的生长激素和IGF-1水平、糖尿病、高血压、高龄（olderage）、垂体照射及对肾上腺功能不全治疗不充分，所有这些都是导致死亡的重要因素。巨人症是一种罕见的疾病，是由于在骨骺闭合前（epiphysealclosure.）生长激素过度分泌所致。这种疾病可能与生殖系AIP突变、McCuneAlbright综合征或嗜酸干细胞腺瘤有关；X连锁巨人症的特征是Xq26.3染色体微复制，导致巨人症加速和肿瘤过表达GPR(G蛋白偶联受体的基因)。需要手术切除并伴有辅助生长激素抑制，以维持缓解和防止组织长期暴露于过量生长激素和IGF-1。诊断对应于患者年龄升高的IGF-1水平对肢端肥大症具有高度特异性，并且与疾病活动指数相关。腺瘤生长激素分泌的脉动性妨碍其依靠随机测量来诊断。相反,建立诊断使用超灵敏化验记录生长激素水平谷值（nadir）在75-克葡萄糖负荷下超过每升0.4μg。生长激素水平与IGF-1水平呈对数线性一致（log-linearlyconcordant）。术后，尽管生长激素分泌受到控制，IGF-1水平仍可能持续升高数月。治疗肢端肥大症的综合治疗目标包括去除（ablating）或控制垂体肿块，抑制生长激素和IGF-1的过量分泌，在维持垂体前叶功能的同时，预防相关疾病的发展。13项研究中包括8例接受手术切除的患者，73%的微腺瘤患者和61%的大腺瘤患者的生长激素分泌和IGF-1水平得到控制。然而，侵袭到海绵窦的大腺瘤患者在手术后无一例外地（invariably）表现出持续的生长激素过量分泌。在一项包涵例接受放射外科治疗的患者的研究中，59%的患者报告有生化缓解，平均出现缓解的时间为38个月，平均复发的时间为17个月。多巴胺激动剂已被推荐用于轻度疾病患者，添加卡麦角林可能会使某些对生长抑素治疗出现耐药的患者的IGF-1水平正常化。生长抑素受体配体奥曲肽（octreotide）和兰瑞肽（lanreotide）结合SST2(生长抑素受体亚型2)，抑制生长激素分泌。对包涵例接受生长抑素受体配体治疗的患者进行的90项研究的荟萃分析显示，56%和55%的患者的生长激素分泌和IGF-1水平得到全面控制。在一项包括例患者的对41项研究的荟萃分析中，53%的患者肿瘤体积缩小。增加剂量和注射频率可增强疗效。软组织肿胀和头痛通常得到解决，睡眠呼吸暂停减轻，左心室功能改善，但高血压可能持续。肿瘤SST2的表达、致密颗粒性肿瘤和T2加权MRI上的低密度是治疗反应的重要标志。约30%的患者有短暂的胃肠道副作用，包括稀大便稀薄（loosestooles）和恶心。多达25%的患者会出现胆囊淤积，虽然胆囊炎非常罕见。无症状的窦性心动过缓也会发生。奥曲肽（Octreotide）和兰瑞肽（lanreotide）一般不会破坏葡萄糖稳态（glucosehomeostasis），但长效多肽生长抑素多受体配体帕瑞肽（pasireotide），可导致约60%的患者出现高血糖和新发的糖尿病。培维索孟（Pegvisomant）是一种生长激素受体拮抗剂，可阻断外周生长激素的作用和随后产生的IGF-1，因为该药物可增强胰岛素敏感性，其对生长抑素受体配体耐药的患者和高血糖症患者有用。一项监测研究显示，在例患者中有63%的IGF-1得到控制。副作用包括肝转氨酶水平升高、注射部位炎症和脂肪代谢障碍。针对生长激素受体的培维索孟（pegvisomant）阻断生长激素轴联合针对垂体的生长抑素受体配体，比单独使用这两种药物更为有效。治疗方法在个性化患者治疗和最大程度地增加生长激素和IGF-1控制方面各有利弊(表1)。应监测包括焦虑等影响生活质量的症状。治疗同时存在的疾病，尤其是高血压、心功能障碍和睡眠呼吸暂停，以及血糖水平升高，对降低死亡风险很重要。库欣病分泌促肾上腺皮质激素的促肾上腺皮质激素稀薄腺瘤占垂体瘤的15%，发病率为每万人1.6例，为典型的小腺瘤(直径约6毫米)，女性的发病率为男性的5至10倍。过量分泌的促肾上腺皮质激素会导致肾上腺皮质醇增多症。促肾上腺皮质激素腺瘤约占库欣综合征病例的70%，其余为医源性皮质醇增多症（iatrogenichypercortisolism）、异位性产生的促肾上腺皮质激素或促肾上腺皮质激素释放激素，以及产生促肾上腺皮质激素的肾上腺病变。临床特征典型的库欣特征包括满月脸（plethoricmoonfacies），伴皮肤薄，紫纹（purplestriae），易瘀伤（easybruising）。中枢性肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良（glucoseintolerance）或糖尿病，尤其是年轻女性，常有月经紊乱和骨质疏松症（osteoporosis），近端肌肉萎缩（proximalmusclewasting）和虚弱（weakness）、痤疮（acne）、多毛症（hirsutism）、抑郁(depression)、精神错乱（psychoses）和对感染的易感性(susceptibilitytoinfection)。该疾病可能是惰性的（indolent）或临床上气色红润的(florid)，如果不充分控制，死亡率很高。在一项包括例未经选择的患者的研究中，总体标准化死亡率为2.5(95%CI,2.1-2.9)，其中观察到的死亡人数例而预期死亡人数54例；心血管疾病是导致死亡的主要原因。生化缓解(标准化死亡率1.9[95%CI,1.5-2.3])患者的死亡率也升高，其中观察到的死亡人数89例而预期死亡人数47例。其他引起死亡的原因包括感染和自杀。快速起病的皮质醇增多症伴皮肤色素沉着和严重的肌病，提示促肾上腺皮质激素的异位肿瘤来源，常与高血压和低钾碱中毒相关。诊断准确诊断库欣病具有挑战性。大约40%分泌促肾上腺皮质激素的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤在影像学上是不可见的，并且在一般人群中至少有10%的人有小的、临床无症状的微腺瘤。因此，尤其是因为皮质醇增多症的临床特征与其他包括肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良和骨质疏松症等更为常见的疾病重叠，这种疾病可能被过度诊断。肾上腺皮质醇增多症（hypercortisolemia）的病理诊断是建立在皮质醇增多症（hypercortisolism）的临床特征的基础上的，加上在午夜11点给予1毫克地塞米松后上午8点未能抑制血浆皮质醇水平到低于每分升1.8μg，或24小时尿游离皮质醇水平和午夜唾液皮质醇值升高等可重复的证据（reproducibleevidence）。促肾上腺皮质激素的基础水平通常不恰当地过高，糖皮质激素抑制促肾上腺皮质激素的作用可区分垂体肿瘤和异位来源。由于重复尿游离皮质醇和午夜唾液皮质醇测量结果可能不同，可能需要双侧岩下窦对促肾上腺皮质激素水平取样来确认诊断。在促肾上腺皮质激素-刺激给药前后，中枢到外周的促肾上腺皮质激素梯度超过2，可明确定位促肾上腺皮质激素肿瘤起源，其敏感性超过95%。治疗选择性经蝶窦腺瘤切除术被推荐作为库欣病的初始治疗，约75%的患者得到缓解，约有10%的患者出现复发。虽然越来越多的根治性手术有切除整个腺瘤的可能，但全切除术的并发症发生率较高，垂体损伤的可能性也越大。放射治疗可以控制病情，但是这种治疗的效果会延迟几年，大约30%的病人会复发。肾上腺切除术可立即逆转高皮质醇症。然而，终生替代肾上腺激素是一个挑战。接受肾上腺切除术的患者也有肾上腺危象和Nelson综合征(垂体增大和发生垂体分泌促肾上腺皮质激素的腺瘤，通常具有侵袭性的生长模式)的风险。肾上腺靶向药物治疗可能会改善临床和生化，但大多数此类治疗的研究尚未有严格的对照，结果往往不一致。肾上腺类固醇生成抑制剂可阻断皮质醇增多症，但不靶向垂体肿瘤。酮康唑是一种抗真菌的咪唑类药物，可使50%患者的尿游离皮质醇水平正常化。其副作用包括恶心、头痛、睾酮水平低、可逆的肝脏酶水平升高，在极少数情况下，还会出现肝脏毒性。美替拉酮（Metyrapone）可控制约50%患者的尿游离皮质醇水平，积累的类固醇前体可导致痤疮、多毛、高血压和低钾血症。米托坦（Mitotane）是抑肾上腺素的药物，主要用于治疗肾上腺癌。米非司酮（Mifepristone）是一种糖皮质激素受体拮抗剂，被批准用于治疗手术失败或不适合手术的与库欣综合征相关的高血糖症。由于米非司酮阻断皮质醇的活性，促肾上腺皮质激素和尿游离皮质醇水平升高。肾上腺衰竭、低钾血症和阴道出血过多可能会限制这种药物的使用。垂体靶向药物包括高剂量(相当于每天1毫克)的卡麦角林（cabergoline），其可以控制约30%的患者的皮质醇增多症，虽然治疗效果往往不能长期维持。帕瑞肽（Pasireotide）可阻断腺瘤驱动的（adenoma-derived）促肾上腺皮质激素的分泌，使约40%的轻度疾病患者的尿游离皮质醇水平正常化，并改善临床表现。但大多数患者会出现高血糖症。分泌促甲状腺素的腺瘤分泌促甲状腺素的肿瘤约占腺瘤的1%，分泌促甲状腺素的肿瘤会导致促甲状腺素水平升高或不恰当地抑制正常或升高的甲状腺激素水平。需要切除和辅助治疗以获得足够的生化结果。伽玛刀张南大夫