来源：诊断病理学杂志
作者：孟宇宏吴惠
摘要
目前发现的ALK阳性肿瘤已从间变性大细胞淋巴瘤扩展到弥漫性大B细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤、未分化间变性甲状腺癌及其他少见类型的癌和肉瘤。正确诊断ALK阳性肿瘤和判断ALK阳性表达的亚细胞定位对肿瘤ALK重排的类型、肿瘤的诊断与鉴别诊断、预后判断及指导ALK抑制剂的个体化靶向治疗具有重要意义。本文主要对ALK阳性肿瘤的临床病理学特点、病理发生、ALK信号转导通路及ALK靶向治疗现状进行介绍。
间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)是一种受体酪氨酸激酶，Morris等首先在间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中发现了NPM．ALK融合蛋白的异常表达之后被识别。目前发现的ALK阳性肿瘤已从ALCL扩展到炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatorymyofibroblastictumor，IMT)、非小细胞肺癌(non—smallcelllungcarcinoma，NSCLC)、弥漫性大B细胞性淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL)、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤及其他一些少见的癌和肉瘤。本文主要对ALK阳性肿瘤的临床病理学、病理发生及ALK靶向治疗的现状进行总结，以期提高对ALK相关肿瘤的认识。
1ALK阳性肿瘤
1.1ALK阳性ALCL
ALK阳性ALCL约占成人非霍奇金淋巴瘤的3％，常发生于30岁男性；多数患者表现为淋巴结肿大伴结外累及。最常见的结外累及部位是皮肤、骨、软组织、肺和肝，骨髓累及占10％，肠道、中枢神经和纵隔累及少见。
WH0()淋巴瘤分类中对ALK阳性ALCL的定义是：伴有ALK基因转位和蛋白表达及CD30表达的T或NK细胞淋巴瘤，瘤细胞通常较大、胞质丰富、多形性(常为马蹄形)核。有5种形态学亚型：普通型(60％)、淋巴组织细胞型(10％)、小细胞型(5～10％)、霍奇金样型(3％)和组合型(15％)。肿瘤细胞的ALK表达形式(亚细胞定位)与ALK融合蛋白性质有关。伴t(2；5)／(NPK．ALK)的ALK呈细胞核和胞质弥漫着色(84％)；伴t(2；17)／(ALK．CTCL)的ALK呈单纯颗粒样胞质着色；伴t(2；X)／(ALK—MSN)的ALK呈细胞膜着色；其他目前已知融合方式的ALK染色呈弥漫胞质着色。目前已被识别的ALK融合伙伴基因还包括：位于5q35的NPM，位于1q25的TPM3，位于3q12的TFG，位于17q23的CLTC，位于5xqll-12的MSN，位于19p13．1的TPM4，位于22q11．2的MYH9和位于17q25的AL(表1)。
肿瘤细胞除了表达ALK外，CD30呈特征性的细胞膜和核周(高尔基区)着色。多数肿瘤细胞EMA、CD25阳性及1至多种T细胞抗原阳性，常为CD2和CD4阳性，CD3、CD5、CD7和TCRs阴性；肿瘤细胞通常还表达细胞毒相关抗原，多数病例表达TIA-1、穿孔素和粒酶B阳性，少数病例CD8阳性；罕见病例CDl5阳性，bcl-2阴性。一些病例丢失多个T细胞标记而表现“裸细胞”免疫表型。目前尚未发现T细胞表型和“裸细胞”表型的ALK阳性ALCL，除了免疫表型之外有其他区别。肿瘤细胞无EBV感染的证据。
ALK阳性ALCL需要与ALK阳性DLBCL鉴别。后者形态可似ALCL，也可ALK和EMA阳性；但常呈窦性生长方式，伴有免疫母／浆母细胞分化特征(CDl38、胞质Ig阳性)，并且经常异常表达CD4和CD57，CD30阴性，ALK呈限制性胞质颗粒状着色。此外，肉瘤样ALK阳性ALCL还需要与IMT特别是上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤(epithelioidinflammatorymyofibroblasticsar