第八章
重症病例早期识别
手足口病严重程度不一，轻症仅为一过性病毒感染，重症却会危及生命。据国家CDC统计，重症病例数约占手足口病总发病人数的1～2%，70%以上由肠道病毒71型（EV-A71）感染引起。由于重症手足口病进展快、病情凶险、病死率高，早期识别有助于改善预后。
第一节重症手足口病的高危因素
重症手足口病的高危因素主要包括年龄在3岁以下、病程3天以内和EV-A71感染等。
1、年龄3岁以下：流行病学资料显示，重症和死亡的手足口病人群主要集中于3岁以下儿童，重症病例中95%为3岁以下患儿。学龄期儿童（7岁以上）多已有肠道病毒感染的获得性免疫力，感染新型肠道病毒包括EV-A71时发生重症机会较少。
2、病程3天以内：研究发现，重症病例多发生于病程的第1-5天，3天内的患儿常处于疾病极期。3天以后随着发热程度的降低、体温恢复正常后，发生重症的危险程度相应降低。病程超过7天以后发生脑炎、脑膜炎等神经系统受累和心血管功能障碍的可能性不大。
3、EV-A71感染：EV-A71具有前角神经组织嗜性，是除脊髓灰质炎病毒外最易侵犯中枢神经系统的肠道病毒，研究显示脑干可能是EV-A71最常累及部位。EV-A71损害脑干（特别是孤束核）后，神经内分泌系统亢奋，使交感神经系统过度兴奋，儿茶酚胺类血管活性物质大量释放入血，引起心血管功能亢进，长时间过度亢奋，最终导致急性左心衰竭等严重并发症。患儿死亡的主要原因为循环衰竭和神经源性肺水肿，存活者部分可遗留严重后遗症。值得注意的是，EV-A71感染所致重症病例的皮疹常表现为小、硬、厚、少，部分循环功能障碍患儿的皮疹更不典型、不易被发现，故应仔细查找皮疹以协助诊断。
第二节重症手足口病的早期识别
一、重症患儿早期识别
重症病例诊疗关键在于及时准确地识别疾病第2期，阻止发展至第3期和第4期。由于重症病例多于1天内由2期发展至3期，而3期到4期则进展迅猛，通常仅需数小时，因此把握短暂的时间窗，早期识别并及时干预至关重要。下列表现提示患儿可能发展为重症、甚至危重型病例：
1．持续高热：体温＞39℃，常规退热效果不佳。高热不退或3日后仍然高热，常提示不是普通手足口病。高热也可以增加心血管负担，加重交感神经系统亢奋所致的心血管功能障碍。根据年安徽阜阳手足口病暴发流行资料和经验，高热（体温＞39℃）或发热超过3天的患儿是重点监测人群。其中进入PICU抢救的危重症患儿体温均高于39℃，部分患儿高达40-41℃。
2．神经系统表现：出现精神萎靡、头痛、眼球震颤或上翻、呕吐、易惊或惊跳、肢体抖动、吸吮无力、站立或坐立不稳等；其中精神萎靡、呕吐与肢体抖动相对容易观察到，一旦出现应高度重视。手足口病脑炎或脑膜炎较少出现频繁惊厥或神经系统定位体征。也有个别患儿由于交感与副交感神经调节紊乱或刺激了中枢某些神经核，出现食欲亢进等。
3．呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。当安静状态下患儿呼吸频率超过30～40次/分或同年龄正常上限值时，应注意呼吸异常的辨别，因为患儿发热、哭闹等因素均可能引起呼吸增快。应用退热药后体温下降或不下降，仍然表现呼吸增快；或患儿由哭闹转为安静后仍然呼吸增快；需要及时监测与进一步检查。特别是出现呼吸节律变慢、叹息样呼吸、双吸气等情况时，说明已影响呼吸中枢，此类患儿应加紧进行呼吸支持，如使用呼吸机辅助通气等。部分重症患儿仅表现脑干脑炎及中枢性呼吸障碍，此类患儿一旦出现自主呼吸微弱或自主呼吸消失，后期常因呼吸中枢受损后中枢性低通气综合征导致脱离呼吸机困难，预后较差。
4．循环功能障碍：心率增快（＞次/分）、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（＞2秒）、周围动脉搏动减弱，这些为手足口病炎症反应和交感神经亢奋的表现。一般可以按照急性颅内压增高综合征时血压增高的参考标准判断高血压，即血压[+年龄（岁）X2]mmHg。无基础疾病的患儿收缩压超过mmHg时需要特别重视。出现这些表现的患儿应立即住院，最好收住ICU治疗观察。有条件者可进行无创血流动力学监测，如采用USCOM动态测定心脏指数（CI，正常3.6-6.0L/min.m2）和周围血管阻力（SVRI，儿童正常-dyne.sec／cm5）等协助判断心血管功能状态。有研究发现重症手足口病患儿血液内源性儿茶酚胺和肾素-血管紧张素-醛固酮系统均明显升高。
5．外周血白细胞计数升高：起病48小时内，重症患儿白细胞通常升高为（10.0～15.0）×/L，多＞15.0×/L，部分患儿白细胞上升至20×/L以上，随病情好转，白细胞及中性粒细胞逐渐下降。注意除外其他感染因素。重症手足口病患儿早期除有白血胞总数升高外，也可伴有C反应蛋白（CRP）轻度升高，为非特异性炎症反应。
6．血糖升高：重症手足口病患儿可出现应激性高血糖，血糖＞8.3mmol/L；高血糖为非特异应激反应；部分患儿也可能出现低血糖状态。血糖值的不正常波动需要结合其他表现做出判断，需要注意的是输入含葡萄糖液体也可引起血糖的波动。
7．血乳酸升高：出现循环功能障碍时，通常血乳酸≥2.0mmol/L，其升高程度可作为判断预后的参考指标。乳酸是反映组织灌注及细胞氧代谢的重要生物学标志物。年“拯救脓毒症运动”国际指南建议将乳酸作为反映脓毒性休克组织灌注的量化指标之一，年国际脓毒症及脓毒性休克诊断指南(sepsis3)进一步强调乳酸值测定在休克判断中的作用。正常情况下血乳酸1.6mmol/L。当血乳酸≥2.0mmol/L时说明组织灌注不良和组织缺氧，需要快速进行治疗干预；血乳酸4.0mmol/L时有生命危险，需要积极抢救。因此，血乳酸值的动态监测，对病情判断、制定抢救方案及预后评估均有重要参考价值。
除以上临床与实验室指标用于重症或危重症早期识别外，医院所拥有的医疗资源，开展一些早期快速实验室检查协助病情判断。如血液EV-A71IgM检查，可在10-15分钟内获取结果，医院门急诊开展。血气分析出现PaCO2降低或升高（正常35-45mmHg）可以协助判断呼吸功能状态。血液新型脂肪酸结合蛋白、C肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白等对判断心肌受累有帮助。
二、重症病例神经系统损伤相关生物学标志物
神经系统损伤相关的生物学标志物对病情判断有帮助。
1．神经特异性烯醇化酶：神经特异性烯醇化酶（NSE）是一种主要存在于神经元细胞中的可溶性胞浆蛋白，在正常脑内含量很低，当神经细胞受损伤后，NSE可以从受损的神经细胞中释放出来，并透过血脑屏障进入脑脊液和血液循环系统。手足口病合并脑炎患儿血清与脑脊液中NSE水平可能升高，且其含量与神经元损伤程度及血脑屏障破坏程度呈正相关。因此，NSE可能是一种反映神经系统损害程度的指标。
2．SB蛋白水平：SB是一种钙离子结合酸性蛋白，存在于中枢神经系统和周围神经系统的神经胶质细胞中。脑损伤时SB从胶质细胞释放出来，进入脑脊液和血液循环系统。国外有学者认为，SB是反映脑损伤程度的特异性蛋白，其水平越高脑损伤程度越重。手足口病合并脑炎患儿脑脊液和血清标本中SB蛋白测定，对临床诊断和治疗具有一定的参考价值。SB可能为预测重症手足口病患者脑损伤程度及病情进展的指标。
应当指出的是，尽管当前重症监护技术和检测手段空前发展，但体温、呼吸、脉搏/心率、皮肤有无花纹或四肢末端发凉、精神反应、吸吮是否有力、有无惊跳及肢体抖动等简单的临床症状和体征，仍然是早期识别重型/危重型手足口病需要特别