医院主任医师：依荷芭丽·迟
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什么是神经内分泌肿瘤？
神经内分泌肿瘤是一种起源于肽能神经元和神经内分泌细胞、具有高度异质性、相对罕见在身体分布极广的肿瘤。
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神经内分泌肿瘤如何分类？
按照胚胎起源，可将NENs分为前肠肿瘤（胸腺、食管、肺、胃、胰腺和十二指肠）、中肠肿瘤（回肠、阑尾、盲肠和升结肠）和后肠肿瘤（从横结肠到直肠）。除此之外还可发生于卵巢、肾上腺、副神经节及原发不明等部位。
根据肿瘤激素分泌是否引起相关临床症状（类癌综合症），如腹泻、低血糖、难治性溃疡、面部潮红和游走性红斑等，NENs分为功能性和非功能性两大类，大多数NENs系非功能性约占NENs的80-90%。
NENs分为散发性或遗传性，遗传性NENs主要根据是否存在家族史及、同时是否伴有其他部位肿瘤，如甲状旁腺、脑垂体病变初步判断，进一步确诊需要基因学检测确诊（如：MEN1等）。
根据原发部位的不同，NENs的组织学分类方法也有所区别。
(1).根据年WHO消化系统神经内分泌肿瘤病理分类方法，按分化程度可分为分化好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）以及混合性腺神经内分泌癌（MANEC）；在分化程度的基础上可进一步按增殖活性（核分裂象及Ki-67指数）分为G1、G2、G3级，其中G1、G2级为分化好的NET，G3级多为分化差的NEC/MANEC。少部分G3级肿瘤分化良好，将其命名为“高增殖活性的NET”或“分化好的G3NET”。
(2).肺NENs则根据年WHO标准，分为四种组织学类型：典型类癌（TC）、不典型类癌（AC），大细胞神经内分泌癌（LCNEC），和小细胞肺癌（SCLC）。
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神经内分泌肿瘤的流行病学特点？
NENs最常见于消化系统（60%~70%），其次为呼吸系统（约30%）。以医院为基础中国流行病学调查及多项研究发现发病率较高部位依次为肺、胰腺、直肠、胃多见。发病高峰年龄为60～69岁。在过去30年间，神经内分泌肿瘤的患病率提高了近5倍，可能与影像及内镜诊断技术普及有关。
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神经内分泌肿瘤患者有哪些症状？
非功能性神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性症状，因肿瘤压迫、梗阻、表面破溃出血引起相关，如疼痛、黄疸、咳嗽、咯血或黑便等；NENs异质性较高，临床表现和体征不典型多样，导致诊断延误。
功能性NET的常见类型包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤等。
临床症状与疾病原发部位、肿瘤大小等情况密切相关。
各类型NENs的临床表现如下表：
肿瘤类型
主要症状
胰岛素瘤
低血糖相关症状（头晕、意识模糊、行为异常、出汗、心悸）等
胃泌素瘤
胃酸分泌过多相关症状（难治性消化道溃疡、胃食管返流、腹泻、上腹痛等（佐-埃综合征））
胰高血糖素瘤
糖耐量受损、体重下降、游走性坏死性红斑
生长抑素瘤
糖尿病、胆石症、腹泻
ACTH瘤
库欣综合征（满月脸、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等）
VIP瘤
水样腹泻、低钾血症、代谢性酸中毒、脱水
类癌综合征
突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红；类癌相关心脏疾病；腹泻
嗜铬细胞瘤
儿茶酚胺相关症状（高血压、心悸等）
无功能NENs
多由肿块压迫或转移引起的非特异症状，如咳嗽、腹胀、排便习惯改变、黄疸、消化道梗阻
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诊断所需检查？
(1).实验室检查：血液学肿瘤标志物嗜咯粒细胞A（CgA）、NSE是NENs特异性较高肿瘤标志物，肿瘤标志物变化有助于评估疗效和随诊。
(2).影像学检查：
常规检测手段包括CT、核磁、超声检查及超声内镜（EUS）。CT联合MRI检查对NENs检出率可达75%-79%。超声检查胰腺、肝脏等脏器；EUS主要用于胃肠道、呼吸道来源的NENs，可以判断肿瘤浸润深度及肿瘤与邻近血管的关系，指导内镜下治疗或评估手术的可行性并决定手术方式；也可在EUS引导下行细针穿刺活检进行病理诊断及分型。
特殊检查手段包括：生长抑素受体显像（SRS）、PET-CT及选择性血管造影等。SRS对于G1/G2NENs的灵敏度和特异性都很高。SRS首选用于判断肿瘤的分期、肝转移及其他远处转移。68Ga-PET-CT在NETs较SRS敏感性更高。18F-PET-CT对于侵袭性强、分化差的NEC具有一定的诊断价值。
(3).病理诊断：NENs按病理组织学和增殖活性进行分类、分级，常规诊断采用HE染色方法。免疫组包括CgA、Syn、ki67等。怀疑MEN-1者，应进行遗传基因的筛查。
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治疗手段有哪些？
NENs的治疗包括内镜下切除手术和外科手术、射频消融、肝动脉栓塞和肝移植等局部治疗，和化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗和核素介导奥曲肽治疗（PRRT）等全身治疗手段。治疗选择根据病理学分级、分期、原发部位、转移部位和激素分泌相关症状等。
(1).手术治疗：手术是早期NET患者主要的根治性治疗手段之一。例如局部晚期和肝转移的可切除NENs者，可考虑手术切除。在功能性NENs患者，需要治疗控制肿瘤激素分泌相关症状，可选择采取减瘤术或姑息性肿瘤切除术。
(2).局部治疗：包括射频消融、动脉栓塞及肝移植等手段，控制肝转移灶，有效地减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善患者的生活质量。
(3).全身治疗：无法手术治疗的局部晚期及转移性NENs或减瘤术后的NENs选择药物治疗。药物治疗主要包括生物治疗、靶向药物、化学治疗、核素介导奥曲肽治疗(PRRT)。
生物治疗包括生长抑素类似物（SSA）奥曲肽、兰瑞肽等。有抑制肿瘤和控制功能性相关症状双重作用。α-干扰素（IFN）也可作为治疗选择之一。
靶向治疗包括依维莫司和舒尼替尼，在转移性pNETs疗效肯定。依维莫司在胃肠和肺NENs的进一步研究中疗效肯定。
化疗在NENs有一定的疗效，不同分化程度化疗方案存在差异。晚期NET的化疗多以替莫唑胺为主的联合方案。NEC化疗多选择依托泊苷联合铂类方案。
NETSRS摄取阳性，PRRT可作为在SSAs失败后的二线治疗或依维莫司失败后的三线治疗选择。
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NENs预后如何？影响预后的因素有哪些？
NENs异质性较强，晚期分化差NEC预后通常较NETs更差。NENs不同原发部位肿瘤患者的预后不同，影响预后的因素通常包括：原发肿瘤部位、肿瘤侵袭范围、分化程度和增殖活性、肝肿瘤负荷、肝外转移、肿瘤标志物水平和类癌性心脏病等多种因素。
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NENs患者随诊的频率？
NETG1/G2推荐每3-6个月进行常规影像学(CT和/或MRI)和肿瘤标志物(CgA等)评估，每18-24个月行SRI。当怀疑肿瘤进展是需要提早检查时间。NECG3推荐每2-3个月常规影像学检查和肿瘤标志物（NSE等）评估。具体频率取决于疾病进展时间和肿瘤增长情况，遵照医生安排。
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