北京哪个医院治白癜风好 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号转导调节细胞增殖、存活和代谢，其异常活化是人类癌症中最常见的致癌事件之一[1]。在过去的几十年里，PI3K抑制剂的开发一直是研究热点，从临床前候选化合物到批准治疗癌症的靶向药物都有突破性进展。
本文根据最新文献报道和医药魔方数据库概述了PI3K抑制剂作用机制和开发现状。并就PI3K抑制剂使用的当前局限性和未来开发的趋势进行简单分析。为大家了解PI3K抑制剂的相关进展提供参考。
作用机制
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性。根据结构和底物特异性不同可将PI3K分为Ι型、ΙΙ型和ΙΙΙ型，其中与肿瘤关系最为密切的是Ι型，也是目前研究最多的一类。此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基p85和一个催化亚基p组成。催化亚基共有pα（由PIK3CA基因编码）、pβ（由PIK3CB基因编码）、pδ（由PIK3CD基因编码）、pγ（由PIK3CG基因编码）四种类型，其中，pα、pβ、pδ类对应p85α,p85β或p55调节亚基；而pγ类对应p和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域，能够识别受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内激酶结构域，并引发催化亚基p的激活[2]。
癌症中PI3K激活的常见机制是PIK3CA基因突变。PIK3CA突变最常见于妇科恶性肿瘤、乳腺癌和头颈癌，其他肿瘤类型包括肺、膀胱和结直肠腺癌，以及过度生长综合征，往往也携带PIK3CA激活突变。PIK3CA扩增在不同癌症类型中也很常见，并被认为可增加pα活性[1]。
正常人体组织中PI3K亚型的基因表达谱[1]
PI3K通过磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)催化第二信使磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)的合成,PIP3可被5-磷酸酶SHIP1和SHIP2使5′-位去磷酸化后转化为PI(3,4)P2。PIP3和PI(3,4)P2通过与在多种蛋白质（包括蛋白激酶（如丝氨酸/苏氨酸激酶AKT、布鲁顿酪氨酸激酶BTK）、衔接蛋白和小GTPase蛋白）中的PH结构域相互作用，在Ι型PI3K下游发挥第二信使的作用。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)通过使PIP3和PI(3,4)P2去磷酸化来抑制Ι型PI3K信号转导。PTEN的缺失、无义和错义突变在许多癌症中很常见，包括前列腺癌和乳腺癌、胶质母细胞瘤和黑色素瘤等[2]。
Ι型PI3K信号通路图[2]
PI3K抑制剂在癌细胞中具有细胞自主性效应。包括内在细胞凋亡的激活、糖代谢的减少、翻译抑制和通过FOXO转录因子的活性调控等。除了这些作用，PI3K抑制剂还可以在体内和肿瘤微环境中发挥非细胞自主性效应，可显著促进抗肿瘤作用。例如，PI3K抑制剂给药导致短期和长期代谢反应，影响肿瘤的营养可用性以及血糖和胰岛素反应[1]。
PI3K抑制剂的细胞自主性效应与非细胞自主性效应[1]药物开发现状
根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研的PI3K项目总共有个，批准上市的有5个（copanlisib、厄布利塞、度恩西布、艾德拉尼、alpelisib），申请上市的有2个（parsaclisib、林普利司）。中国目前尚未批准PI3K抑制剂类药物上市。
全球PI3K抑制剂研发阶段总览中国PI3K抑制剂研发阶段总览
PI3K抑制剂主要有以下几种：(1)高选择性的PI3K亚型抑制剂：如PI3Kα抑制剂alpelisib、PI3Kδ抑制剂parsaclisib、PI3Kγ抑制剂eganelisib；2)PI3K双亚型抑制剂：如PI3Kδ/α抑制剂copanlisib、PI3Kδ/γ抑制剂度恩西布、PI3Kα/β抑制剂BAY10-;（3）泛PI3K抑制剂：如buparlisib；（4）PI3K多靶点抑制剂，如PI3K/mTOR抑制剂dactolisib、PI3K/HDAC抑制剂双替尼他、PDGFR/PI3K/EGFR/VEGFR2抑制剂普喹替尼。
PI3K抑制剂最先获批用于血液肿瘤，但在实体瘤的应用更为积极。正在进行的AKT抑制剂联合激素治疗或联合紫杉醇治疗乳腺癌和前列腺癌的试验也出现了令人鼓舞的临床数据。
批准上市的5款药物有4款是针对血液瘤，1款针对乳腺癌。但是日前4个血液瘤PI3K产品都被FDA调查或撤回上市申请。吉利德年1月14号自愿撤回艾德拉尼用于治疗复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞白血病(SLL)适应症，拜耳年1月28号在欧盟撤回copanlisib用于治疗边缘区淋巴瘤(MZL)的上市申请，SecuraBio公司年12月3号自愿撤销回恩西布用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤适应症，TG公司的厄布利塞近期也正在被FDA调查可能增加的死亡风险，并于年1月27暂停（慢性淋巴细胞白血病）CLL和SLL的临床试验。撤销的原因可能是基于确证性试验的性价比、治疗标准的变化或药物本身的不良反应的考虑。而诺华的alpelisib基于SOLAR-1研究和BYLieve研究的积极结果分别被纳入NCCN指南和ESMO指南用于晚期乳腺癌的二线治疗，alpelisib目前还在国内进行ΙΙΙ临床研究，预计最快年中旬结束。
当前局限性与未来方向
虽然PI3K-AKT是肿瘤经典通路，科学家几十年来对PI3K的研究非常多，PI3K抑制剂也一直是资本追逐热点，全球在研的药物有多个，但是目前实际批准上市的PI3K确屈指可数,所以我们有必要认真思考以下问题：该通路真的是癌症治疗中合适且令人满意的靶点吗？那有哪些问题限制了它的高效利用呢？
首先就是生物标志物的问题。alpelisib在二线治疗转移性乳腺癌的ΙΙΙ临床试验SOLAR-1研究中发现在先前接受内分泌治疗的PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，使用alpelisib+氟维司群的治疗可延长无进展生存期，而非PIK3CA突变的患者没有获益，随后的BYLieve研究也只纳入PIK3CA突变人群且获得阳性结果。FDA也批准了配套诊断试剂，用于检测PIK3CA基因突变。但是PIK3CA突变不一定就能转化为不良预后或侵袭性表型，如肺癌中EGFR等其他癌基因一样。还有相当一部分PIK3CA突变的癌症患者在联合治疗后并未得到改善，年1月英国伦敦大学学院等单位的研究人员过分析例原发性人类乳腺肿瘤的公开转录组学数据，发现乳腺癌转录组特征的细胞干性（干细胞的自我更新和分化潜能）与PI3K/AKT/mTOR信号通路评分呈正相关，这些干性特征与突变体PIK3CA剂量之间存在双相关系，根据PIK3CA突变的单拷贝和多拷贝对乳腺肿瘤的分层，会导致和PI3K信号和干性评分的截然不同和接近相反的分布。这都提示我们未来可能需要更多的基因组学和基因型来精准评估PI3K靶向治疗的患者分层[3]。
其次是药物毒性的问题。特别观察到高血糖和高胰岛素血症的诱导是pα抑制剂的主要剂量限制性毒性[4]。肌肉和肝脏中的胰岛素信号转导需要PI3K信号转导，抑制这些组织中的PI3K会损害胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗。因此，诱导高胰岛素血症和高血糖很可能阻止高剂量充分抑制肿瘤中的PI3K信号转导。目前上市的几款PI3K抑制copanlisib、alpelisib都有非常高比例的高血糖和高血压的不良反应。艾德拉尼最常见的不良反应分别是肺炎和中性粒细胞减少，度恩西布最常见的不良反应分别是腹泻和中性粒细胞减少。年2月3日FDA药物安全警戒发布正调查厄布利塞可能增加患者死亡风险的消息。FDA确定，来自评估厄布利塞治疗相关癌症类型的临床实验初步结果表明，服用该药物的患者死亡风险可能有所增加，FDA正在重新评估厄布利塞获批适应症的风险和收益。还有多种PI3K抑制剂未能提供有临床意义的结局（如buparlisib、pictilisib），部分原因是由于明显的毒性，这也强调了剂量和给药方案的优化作为增加其治疗效果的一种关键解决方案的重要性[1]。
最后，从日前PI3K抑制剂接二连三的适应症撤回事件中，我们可以发现在药物开发过程中，确证性试验是一个持续的考验。临床治疗的标准不断变化，新药研发必须以患者为核心，为患者提供更有效、更安全做作为研发导向，企业又必须要有商业方面的考量，这多方的博弈平衡是医药研发的永恒主题。
PI3K抑制剂的临床研究更应该多考虑优化给药方案，降低药物毒性，精准患者分层；或者积极开发联合疗法。如此可以扩大其应用范围，造福更广大的患者群体，也不断激励更多科学家们对该通路进行更深入的研究。
参考资料：[1]CastelP,ToskaE,EngelmanJA,ScaltritiM.ThepresentandfutureofPI3Kinhibitorsforcancertherapy.NatCancer.;2(6):-.doi:10./s--08-4[2]VanhaesebroeckB,PerryMWD,BrownJR,AndréF,OkkenhaugK.PI3Kinhibitorsarefinally
