我有好病例 邀兄倾耳听
现有糖尿病诊断分型仍沿用年WHO标准，糖尿病主要可分为4大类型:1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。1型糖尿病可分为自身免疫性和特发性两种亚型，其中自身免疫性1型糖尿病又可再分为经典1型和缓慢起病的成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)。特殊类型糖尿病再分为8类，包括胰岛β细胞功能遗传性缺陷、胰岛素作用遗传性缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化学品、感染、罕见的免疫介导、相关的遗传综合征。
近20年来，随着分子病理学、基因组学和代谢组学等现代生物技术的发展，人们对糖尿病的认识不断深入，已经发现了大量的糖尿病新亚型。如年荷兰学者首次报道的线粒体基因突变引起的一个母系遗传糖尿病伴神经性耳聋家系，年日本学者提出一种1型糖尿病新亚型—暴发性1型糖尿病;特别是近10年来特殊类型糖尿病中的单基因糖尿病分子遗传学研究取得了突破性进展，其特殊基因突变类型正逐渐得以鉴定明确，迄今至少已发现40余种单基因糖尿病遗传学亚型，其中包括21种与胰岛素分泌和胰腺发育异常有关的新生儿糖尿病(neonataldiabetesneitus，NDM)和14种青少年发病的成人型糖尿病(maturity－onsetdiabetesoftheyoung，MODY)。
我们临床诊疗的糖尿病约95%都是2型糖尿病和1型糖尿病，但是不能忽略特殊类型糖尿病的诊疗，否则后果可能是灾难性的，下面通过我科的一个病例体会一下先。
病史
一般情况：女，23岁，多尿、口干多饮6年余，气喘1天
简要病史：6年余于外院诊断“T1DM”，后不规律应用“万苏林30R”，近2月发生两次DKA。长期有乏力、纳差、恶心、呕吐、阵发性下腹痛，有双下肢刺痛、麻木感，有阵发性头痛，无听力异常及视物模糊，长期便秘，大便5-7天/次。
既往史：否认“癫痫、卒中、尿崩、反复搐搦”病史，既往月经紊乱、痛经明显，闭经1年，学习成绩差，辍学早。
家族史：母亲有糖尿病史。
体格检查：BP/70mmHg，Htcm，Wt50kg，BMI19.3kg/㎡，神萎，呼吸深快，黑棘皮征(-)，甲状腺不大，乳房发育不良（B3-4），双肺呼吸音粗，无啰音，心率次/分，腹平软，全腹弥漫性压痛，无肌紧张反跳痛，肠鸣音减弱，双下肢无水肿。
提示典型糖尿病酮症酸中毒改变，伴乳酸升高。
提示存在幼稚子宫、低促、心电图异常及先天性心脏病。
患者有阵发性的头痛，为排除颅内疾病，予完善了头颅MR，提示双侧豆状核、尾状核异常信号灶，考虑代谢性疾病。
患者存在幼稚子宫和低促，为排除垂体疾病，予完善了垂体MR，提示垂体未见明显异常。
头颅MR提示基底节区异常信号，予完善头颅CT，提示双侧豆状核、尾状核及丘脑对称性钙化。
可见甲状旁腺和甲状腺相关的内分泌疾病是引起基底节钙化的常见原因之一，其他原因还包括先天/发育性（Fahr病常见）、炎症性、中毒/缺氧性和其他疾病（其中包括线粒体代谢异常）。
围绕双侧基底节钙化我们展开了进一步排查，但是未发现明显线索。我们陷入了困惑：23岁年轻女性，糖尿病确诊6年，有诸多不良主诉—平素乏力、纳差、恶心、呕吐、阵发性下腹痛，长期便秘，双下肢刺痛、麻木，阵发性头痛，月经紊乱、痛经、闭经1年，辅检提示诸多异常—心电图异常、先心、双侧基底节钙化，这完全不是1型糖尿病或2型糖尿病可以解释的，倒像是某种综合征……遗传疾病？家族史？
之前床位医生只是简单的了解患者母亲有糖尿病史，并未深究，返过头来仔细追问家族史，结果让人大吃一惊：这是一个“母系遗传糖尿病伴耳聋”家系！用“糖尿病、母系遗传、耳聋”来进行检索的话，很容易就会得到“线粒体糖尿病”的结果，用它就可以完美的解释所有的困惑，解释诸多临床表现和异常辅检结果。然而这还是推测，需要基因测序证实，费心、辗转终于完成了测序（艰辛的过程此处不表）……
基因测序证实该患者为mtDNA位A→G突变，为国际公认最常见的线粒体糖尿病致病点突变。
出院诊断
线粒体糖尿病（MDM）
出院方案
特殊类型糖尿病之线粒体糖尿病
张前进
线粒体糖尿病概述
线粒体糖尿病(mitochondrialdiabetesmellitus,MDM)主要是由线粒体基因突变导致进行性胰岛β细胞分泌功能缺陷型糖尿病，年vandenouweland等首次报道，年项坤三等报道了中国第一例家系。研究显示至少20余种线粒体基因突变位点与糖尿病相关，其中tRNALeu(UUR)A→G是国际公认最常见的致病点突变。研究显示在全球糖尿病人群中，线粒体DNA（mtDNA）突变引起的糖尿病约占1.5%，国内报道在随机挑选的糖尿病人群中为0.4%-1.8%，在有糖尿病家族史、发病早(≤45岁)、体型非肥胖、口服降糖药失效的糖尿病人群中筛查则可升至2.5%-11.1%，在2型糖尿病患者中占1.69%。
发病机制
胰岛素分泌减少
突变引起氧化磷酸化蛋白合成受阻引起ATP合成下降，影响能量代谢与胰岛素分泌的生物耦联机制，导致胰岛素分泌减少，引起糖尿病。
胰岛细胞程序性死亡
突变的线粒体内氧自由基和超氧化物歧化酶增多，导致胰岛细胞程序性死亡，引起糖尿病的发生。
临床特点
有母系遗传糖尿病家族史：母系遗传，这是本病的特殊遗传方式，女性患病，其家系中的子女均患线粒体糖尿病(包括男性)，但男性患者的下一代均不得本病，之所以表达女性遗传，是因在受精过程中，精子中的线粒体会被卵子中的泛素水解酶特异性的识别而降解，因而父源性mtDNA不能遗传后代。子代的基因变异率有高于母代的趋势，故发病年龄可明显早于母代。
神经性耳聋：60%以上的患者伴不同程度的听力障碍，多表现为双侧高频神经性耳聋，呈母系遗传，与自身糖尿病并无关联，耳聋可发生于糖尿病前或后，并随年龄增长呈进行性听力下降。
非肥胖：BMI一般小于24kg/m2。
发病早：起病年龄多小于45岁，最早在10岁前起病,但亦可迟至80多岁后发病。
胰岛β细胞分泌功能呈进行性衰退：较快出现口服药物失效而需胰岛素治疗，GAD、ICA、IAA、IA2A多为阴性。
其他合并症：线粒体功能障碍可累及多系统，可伴中枢神经系统病变、骨骼肌病及心肌病、色素性视网膜炎、视神经萎缩、Leber遗传性视神经病(LHON)、眼外肌麻痹及乳酸性酸中毒等。
筛查人群
建议对T1DM相关抗体阴性，以及具有以下≥3项临床特征的DM患者筛查基因突变：
1.临床诊断年龄≤45岁；
2.具有母系遗传的糖尿病家族史和/或听力障碍家族史；
3.体型正常，BMI＜24kg/㎡；
4.听力障碍；
5.血清空腹C肽可测出，正常低限或低于正常。
治疗方案
1.一般治疗：进食富含天然抗氧化剂的食物，不宜严格控制饮食，不宜剧烈运动；
2.降糖药选择：因部分患者出现血乳酸水平升高，为避免乳酸酸中毒风险，应避免应用双胍类药物；部分患者早期口服药治疗有效，随着胰岛β细胞功能快速衰竭，患者需依赖胰岛素治疗，因此，对于大部分患者应强调早期使用胰岛素治疗的重要性；
3.保护线粒体、改善线粒体功能和抗氧化：CoQ10、Vc、VE、谷胱甘肽、α-硫辛酸、B族维生素、左卡尼汀、精氨酸、丁苯酞、微量元素、N-乙酰半胱氨酸、褪黑素等（“鸡尾酒”疗法）；
4.基因治疗：用人胞质体对缺陷细胞进行基因修补，恢复缺陷细胞的呼吸链功能，需进一步探索。
特殊类型糖尿病之单基因糖尿病
线粒体糖尿病是单基因糖尿病的一类，单基因糖尿病是由在β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因突变导致的异质性疾病。可在家系内以常染色体显性、隐性或非孟德尔方式进行遗传，偶有新发突变病例。迄今为止，已发现40余种单基因糖尿病遗传学亚型，每种亚型均有其特征性临床表现和遗传方式。常见的四种类型包括青少年的成人起病型糖尿病（MODY）、线粒体糖尿病、新生儿糖尿病和单基因胰岛素抵抗综合征等。
有数据显示，在当前，7%-15%的糖尿病分型是错误的，而在儿童和青少年人群中误诊率更高。来自欧美的研究显示，在所有糖尿病患者中1%-2%为单基因糖尿病，约1%的T1DM和4%-5%的45岁以前发病的T2DM实际上是单基因糖尿病。当前，超过80%的MODY患者未能得到正确诊断，且从被确诊为糖尿病到被正确诊断为MODY，平均需要10年以上的时间。单基因糖尿病的亚型根据其主要病理学机制可分为两大类：胰岛素分泌和胰岛素作用的遗传学缺陷。大多数儿童和青少年糖尿病源于导致胰岛β细胞缺失或功能丧失的基因突变，而导致胰岛素抵抗的突变类型相对少见。
青少年的成人起病型糖尿病（MODY）
新生儿糖尿病（NDM）的不同亚型
然而，单基因糖尿病只是特殊类型糖尿病的一小部分，特殊类型糖尿病分为8类，前2类大多属于单基因糖尿病，后6类中尤其需要我们
