北京普通治疗白癜风多少钱呢 http://news.39.net/bjzkhbzy/170210/5218115.html报告摘要
投资建议：聚焦把握时代红利的先锋企业。对于具备较高临床价值的本土企业研制的靶向抗癌药物，在技术进步之外，我国还叠加药监药审改革、医保支付结构优化的时代红利。本土市场是研发投入能力、临床与注册能力、市场准入能力、学术推广与销售能力“四位一体”的综合竞争，研发关键深厚、商品化能力卓越的公司有望持续受益，维持恒瑞医药、丽珠集团增持评级，受益标的：中国生物制药、百济神州、和黄中国医药、贝达药业、药明康德等。
巨头争相抢滩、时代窗口开启。伴随基因组学、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学探索不断深入，肿瘤靶向药物研发近年来取得突出进展，目前已上市靶向药物达百余种、涵盖27种常见癌症治疗。在非小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等领域取得了重大的进展。作为新药研发皇冠上的明珠，靶向肿瘤药将是未来相当长时间内医药研发的最重要方向之一。
成熟靶点更新迭代、在研靶点不断创新。按照表达部位和作用机制，我们可将靶向药物简单的分为表皮生长因子受体家族、血管生成因子受体家族、血小板衍生因子受体家族等。但由于肿瘤复杂的信号通路和表达，多数药物不仅存在单一靶点，多靶点抑制剂也是重要组成部分。
我国已成癌症高发国家，巨大临床需求亟待满足。根据最新发布的《中国癌症报告》显示，全世界癌症新发病例万，我国占四分之一，已经成为全球癌症的发病人次最多的国家。截止到年我国已经批准20余个癌症靶向药物上市，其中大多数为进口药物。虽然部分产品进入医保价格有所下降，但药物可及性仍远远为满足。靶向新药研发不仅是企业追逐热点，更具有极大的社会学意义。
现状与未来—研发扎堆，新靶点的筛选与联合用药是优化方向。考虑到研发成本、成功率和国情，国内企业研发扎堆情况较为突出，EGFR、HER2等热门靶点已有过热苗头。1）肿瘤的发生和发展是个多因素共同影响结果，仍有极大的新靶点和信号通路需要挖掘，差异化的研发思路也有望助力产品上市后的市场拓展。2）多靶点联合用药更具有理论优势：第一，最大限度的发挥细胞杀伤效应，减少细胞毒性。第二，肿瘤细胞对某些特定治疗具有内源性抗性，可以扩大杀伤效应范围。第三，联合用药可以组织或者减缓新的耐药细胞的出现。3）靶向分子耐药性问题不断凸显，老靶点的迭代升级空间巨大。
风险提示：药研发风险；产品降价风险；产品更新迭代风险；
正文
1.投资故事与建议
伴随基因组学、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学探索不断深入，肿瘤靶向药物研发近年来取得突出进展，目前已上市靶向药物达百余种、涵盖27种常见癌症治疗。在非小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等领域取得了重大的进展。作为新药研发皇冠上的明珠，靶向肿瘤药将是未来相当长时间内医药研发的最重要方向之一。
我国占全世界癌症新发病例四分之一，已经成为全球癌症的发病人次最多的国家。截止到年我国已经批准20余个癌症靶向药物上市，其中大多数为进口药物。虽然部分产品进入医保价格有所下降，但药物可及性仍远远为满足。靶向新药研发不仅是企业追逐热点，更具有极大的社会学意义。
国内企业研发扎堆情况较为突出，热门靶点已有过热苗头。新靶点的筛选与联合用药是优化方向:1）肿瘤的发生和发展是个多因素共同影响结果，新靶点和信号通路需要挖掘，2）多靶点联合用药更具有理论优势，3）靶向分子耐药性问题不断凸显，老靶点的迭代升级空间巨大。
投资建议：聚焦把握时代红利的先锋企业。对于具备较高临床价值的本土企业研制的靶向抗癌药物，在技术进步之外，我国还叠加药监药审改革、医保支付结构优化的时代红利。本土市场是研发投入能力、临床与注册能力、市场准入能力、学术推广与销售能力“四位一体”的综合竞争，研发关键深厚、商品化能力卓越的公司有望持续受益，维持恒瑞医药、丽珠集团增持评级，受益标的：中国生物制药、百济神州、和黄中国医药、贝达药业、药明康德等。
2.肿瘤分子靶向治疗—倍道而进、一日千里
随着生物医学基础科研的蓬勃发展，新技术的不断涌现使得我们对于基因组、转录组、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学机制的认知不断提升，促进了治疗手段快速从单纯依赖细胞毒性化疗药物向联合或单独应用肿瘤靶向治疗转化。近年来靶向药物取得了令人振奋的成果，新靶点、新通路研究进展不断。单靶点认知层面不断深入也带动了多靶点联合、免疫调节和放化疗的创新结合，克服传统治疗方案耐药性问题。基于肿瘤分子学的新型靶向治疗手段不断发展为实现精准医疗、改善耐受性甚至治愈提供了可能。
2.1.时代巨变—肿瘤细胞治疗进入靶向时代
肿瘤从突发到后续衍变，主要是遗传和克隆化选择的结果，是多因素、多步骤、多基因共同参与下的病发过程。其三个显著的基本特征为不死性、迁移性和接触抑制丧失，其具体表现为：1）逃避增殖；2）分化调节信号指令；3）具备无限增殖的能力，逃避凋亡；4）侵袭性：新生血管生成能力。细胞周期是细胞倍增必须经过的过程，通过对其研究为肿瘤临床诊断及治疗提供了主要思路—控制肿瘤细胞失控性增殖。最近20年抗癌药物的研发发生了一系列令人瞩目的进展，其基础是人们对于基因和表观遗传学认知的不断加深，逐步认清基因和表观遗传变异对于调节细胞的生物化学反应过程和信号通路的重要作用。
回溯科研进程，第一代抗癌药物诞生于20世纪50年代，此类药物多是从大量化合物中筛选出来的细胞毒性分子，通过破坏肿瘤细胞的DNA、抑制DNA合成或者干扰细胞分裂，进而抑制肿瘤的生长。例如天然产物微管抑制剂紫杉醇、经过结构修饰的环磷酰胺和异环磷酰胺等。细胞毒性药物在治疗白血病、淋巴瘤、儿童恶性肿瘤中取得了较大的进展。
20世纪九十年代末，药物研发人员逐渐意识到经典细胞毒性药物研究遇到了一定的瓶颈，难以继续提高生存率。而这期间癌症基础研究和大规模基因组学的发展为新型分子靶点研究打下了理论和技术基础。年第一个大分子靶向药物利妥昔单抗上市用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，年第一个小分子BCR-ABL抑制剂伊马替尼上市用于晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗，肿瘤的治疗逐步进入了靶向时代。
2.2.靶向治疗基础—肿瘤细胞的信号传导机制
2.2.1.肿瘤细胞信号传导—癌变发生通路
信号传导系统—癌症激发的钥匙。细胞癌变是多基因参与、多阶段交替的极其复杂过程。而通过细胞信号通路的信号传导是一切发生的基础。我们将通过细胞或者胞内受体感受胞外化学信号分子的刺激，经过细胞内信号传导系统弄转换，进而影响细胞生物学功能的过程称之为细胞信号传导，此类信号传导中信号分子组成的系统被称之为细胞信号通路（CellSignalingPathways）。
细胞信号传导主要分为以下步骤：1）特定细胞释放出信息物质及配体（ligand）；2）配体经过血循环等扩散到达靶向细胞；3）与靶向细胞受体（receptor）发生特异型结合，受体对信号进行转换进而启动细胞内部信使系统；4）靶向细胞产生生物学效应，启动细胞内部的增殖、分化、凋亡、迁移及新陈代谢等生物活动，完成信号传导释放。信号传导出现问题，将会导致细胞对外界刺激产生不正确的反应，导致细胞病变：肿瘤细胞中，信号分子及转录因子的基因突变，导致信号传导和信号转录发生变化，从而进一步导致抑癌基因失活，诱发癌症。此外，基因的缺失或者扩增，基因组DNA基因组蛋白编码改变，都可以引起信号分子或者转录因子的过度表达或确实，最终导致肿瘤生成。对于细胞信号转导通路失调导致细胞无限增殖认知的不断深入，带来的是肿瘤治疗理念的重大转变：由传统细胞毒性药物转移到肿瘤细胞内部异常信号系统靶点的研究。
2.2.2.细胞分子靶向治疗
肿瘤细胞分子靶向治疗，是指在肿瘤分子生物学的基础上，以恶性肿瘤细胞的特异性分子为靶点，进行的特异性靶向治疗。而随着人们对于恶性肿瘤细胞生物学和遗传学认知的不断加强，使得对于癌细胞的研究从细胞生物学水平进阶到分子生物学水平：癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等领域研究不断深入。大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新型抗肿瘤药物研发火热—单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。
2.3.肿瘤靶向药物主要分类—酪氨酸激酶仍占主流、多靶点百家争鸣
受体酪氨酸氨激酶（Receptortyrosinekinase,RTKS）最大的一类酶联受体，目前已发现有50多种不同的RTKs家族成员，其中主要包括成纤维细胞因子受体(FibroblastGrowthFactorReceptor，FGFR)、表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR)、血小板衍生生长因子受体(Platelet-derivedGrowthFactorReceptor，PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VascularEndothelialGrowthFactorReceptor，VEGFR)和肝细胞生长因子受体(HepatocyteGrowthFactorReceptor，HGFR)等。除此外还有其他通路靶点治疗药物，本文中我们将以靶点作用位点和机理相结合的方式介绍一下肿瘤靶向药物研发的热门靶点和未来趋势。
3.表皮生长因子受体（HER）家族
3.1.表皮生长因子受体家族靶点机制
HER家族简介：HER（humanepidermalreceptor，人表皮生长因子受体）家族属于四个密切相关的I型受体酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受体之一，与多种肿瘤的发生和发展密切相关。所有HER家族受体都由一个胞外配体结构域、一个跨膜结构与和一个胞内酪氨酸激酶结构域三个部分组成。主要表达于多种上皮、间叶和神经组织内,是原癌基因C-ErbB-1的表达产物，家族主要有四个结构类似的受体分子，分别为ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）。
作用机制：HER受体通过形成二聚体磷酸化其胞内的激酶结构域，从而启动系列与细胞增殖相关的信号转导通路。EGFR由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三部分构成，共同参与细胞增殖、凋亡存活、肿瘤器官血管的发生和发展。主要表达于多种上皮、间叶和神经组织内。正常状态下EGFR是单体存在，当期与相关配体，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF-α）等外界刺激结合后，可以进一步形成同源/异源二聚体，进一步刺激细胞内酪氨酸激酶区的活化，其酪氨酸残基结合ATP后，二聚体发生磷酸化并激活下游两条主要信号通路，进而激活多种下游信号路径，促进细胞生长和细胞周期进程，包括促进细胞增殖、血管生成、转移、侵袭和抑制细胞凋亡。
目前全球已上市17个靶向EGFR药物，根据结合位置的不同，主要分为两类：一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）；另一类是作用于细胞外的单克隆抗体。适应症包括非小细胞型肺癌（NSCLC）、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌等。
3.2.EGFR靶向治疗代表产品之-TKI抑制剂：
EGFR靶向治疗：代表药品包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）等。因其与EGFR突变体的亲和能力高于野生型EGFR，且在低浓度下就可有效抑制突变EGFR，此类药物可以通过与ATP竞争性结合EGRF小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，从而抑制ATP对其激活。
第一代以EGFR为靶点的代表药物有吉非替尼、厄洛替尼，它们为单靶点可逆EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼是FDA批准的第一个靶向EGFR的小分子抑制剂,主要通过抑制EGFR磷酸化阻断EGFR信号传递系统,抑制下游的Ras通路、PI3K/Akt通路和PLC/PKC通路,从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。一代EGFR-TKI耐药的机制多种多样，其中约有50%发生耐药的患者外显子存在TM突变，基于此耐药突变，第二代EGFR-TKI诞生。二代EGFR-TKI能同时拮抗EGFR和其他HER家族受体，并在基础研究中显示出一定的抗TM活性，主要包括拉帕替尼、阿法替尼等。拉帕替尼和阿法替尼是通过阻断细胞内的EGFR和HER2的ATP位点,抑制肿瘤细胞的磷酸化和激活,通过EGFR和HER2的同质和异质二聚体阻断下游因子的应答，拉帕替尼主要用于HER2阳性的晚期乳腺癌患者。阿法替尼用于NSCLC的一线治疗以及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。第三代TKI特征为对传统敏感突变以及TM突变高度敏感，而几乎不抑制野生型EGFR,奥希替尼成为首个获批的三代EGFR靶点药物。奥希替尼高度选择性地作用于EGFR突变，尤其是TM突变，对野生型EGFR作用较小，所以临床上，第三代EGFR-TKI剂量可以用到很大，有效发挥抑制耐药突变的作用，同时不良反应较小。
3.2.1.第一代EGRF-TKI抑制剂
厄洛替尼于年被美国FDA批准用于治疗晚期NSCLC患者，年该药进入中国市场。BR.21和TRUST研究的结果奠定了厄洛替尼二、三线治疗非小细胞肺癌的地位。其中规模较大的TRUST研究共纳入了52个国家的多例患者，疾病控制率为69%，其中亚洲患者表现出了较好的治疗获益，疾病控制率为77%，中国大陆更高达81%。接下来有几项重要的研究验证了厄洛替尼作为一线治疗对EGFR敏感突变患者的显著疗效和安全性。OPTIMAL研究是由中国发起的多中心III期随机对照研究，研究发现对于携带EGFR突变的晚期NSCLC患者,与标准一线方案相比，厄洛替尼一线治疗可显著改善无进展生存。西班牙研究者的两项研同样显示携带EGFR敏感突变的欧洲晚期NSCLC患者接受厄洛替尼一线治疗其疗效优化疗。厄洛替尼对吉非替尼治疗后进展患者的作用目前还无明确结论，年美国学者发表的一项入组了18例患者回顾性研究显示，吉非替尼耐药的患者不会从后续厄洛替尼治疗获益。而年中国学者报道的包含21例患者的前瞻性研究发现吉非替尼治疗失败的患者,换用厄洛替尼治疗后疾病控制率为28.5%,其中达到部分缓解的患者占9.5%,均为女性不吸烟腺癌患者。提示厄洛替尼是选择性人群吉非替尼治疗失败后的一种治疗。厄洛替尼与吉非替尼的不良反应类似,其最常见不良反应为皮疹和腹泻，但是其程度和发生的频率明显高于吉非替尼。
埃克替尼是在参照吉非替尼和厄洛替尼的化学结构设计，经分子水平、细胞水平和动物水平逐级筛选出的化学小分子。是我国第一个具有自主知识产权的口服小分子EGFR-TKI，于年批准上市，对EGFR突变的NSCLC患者表现出明显的抗瘤活性。在纳入了例患者的III期临床试验结果显示，埃克替尼mgtid治疗既往化疗失败的晚期NSCLC疗效和吉非替尼mgqd相当。与吉非替尼相比,埃克替尼在安全性方面具有较明显的优势。埃克替尼总的不良反应发生率为60.5%,明显低于吉非替尼70.4%。
吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均为第一代EGFR-TKI类的小分子靶向抗癌药，三者的核心结构类似。埃克替尼的生物活性与厄洛替尼类似，均略强于吉非替尼。一般认为吉非替尼较厄洛替尼有更好的安全性，而与吉非替尼相比，埃克替尼在安全性方面具有明显的优势。
3.2.2.第二代EGFR-TIK：阿法替尼
在EGFR突变患者中，常常会出现EGFR第二个关键位点-TM突变，因其患者对于吉非替尼、厄洛替尼等一代抑制剂产生耐药性。由此第二代EGFR-TIK抑制剂得到持续的研究。
第二代EGFR-TIK抑制剂是不可逆的ATP竞争抑制剂，可以与EGFR的个位点半胱氨酸共价结合，但其缺点是对于野生的EGFR在起效浓度下也表现出一定的抑制作用。因此后续第三代产品得以持续研究。
阿法替尼是年被美国FDA批准上市的药物，是第二代EGFR-TKI的代表药物。阿法替尼以共价键结合于EGFR、HER2和HER4的激酶结构域，抑制肿瘤细胞的增殖与转移,促进肿瘤细胞的凋亡。临床研究发现，与化疗相比，阿法替尼明显延迟患者的咳嗽恶化时间、改善呼吸困难和胸痛症状。LUX-Lung7研究对比了阿法替尼与吉非替尼对于EGFR突变的NSCLC患者初始治疗临床疗效，结果显示阿法替尼的临床疗效并没有显著优于吉非替尼。尽管第二代EGFR-TKIs在临床前研究中对EGFR-TM突变的肿瘤细胞有抑制作用，但在克服TM突变的耐药时仍然显得无力，总的来说，阿法替尼与第一代相比在临床疗效和克服耐药性方面都没有取得令人欣喜的进步。
3.2.3.第三代EGFR-TIK：奥西替尼
奥希替尼是全球首个第三代EGFR-TKI，其优势在于可以高度选择性地作用于EGFR突变，尤其是TM突变，对野生型EGFR作用较小，所以临床上，第三代EGFR-TKI剂量可以用到很大，有效发挥抑制耐药突变的作用，同时不良反应较小。目前，使用第一代EGFR-TKI后发生获得性耐药的患者中，TM发生突变的比例大概在60%左右。
AURA2实验对奥希替尼治疗过去接受EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFRTM突变阳性的NSCLC患者进行了评估,客观缓解率为70%,疾病控制率92%,中位PFS为9.9个月,中位缓解持续时间为11.4个月。这项研究显示奥希替尼对EGFRTM突变、阳性的NSCLC患者有良好的疗效。AURA3实验发现二线使用奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后TM突变阳性患者的中位无进展生存相比于化疗可显著提高。FLAURA试验发现一线使用奥希替尼治疗EGFR突变阳性初治患者的中，相比于吉非替尼和厄洛替尼可显著提高中位无进展生存。另外，奥希替尼比早前上市的EGFR-TKIs导致的胃肠道毒性和皮肤毒性要更少更轻。
在过去的十多年，从第一代EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼逐渐出现耐药后，开发了第二代EGFR-TKIs如阿法替尼，然而其在抑制突变型EGFR的同时不可避免地抑制了野生型EGFR，且对TM突变引起的耐药不能解决。再到第三代EGFR-TKI-奥希替尼，发挥疗效的同时能够避开野生型EGFR减少不良反应。目前来看奥希替尼对于TM突变阳性的NSCLC有着良好的疗效。另外目前ClovisOncology公司也开发了第三代EGFR-TKI，中期试验结果显示，其对TM突变NSCLC患者的疗效显著，目前正在进行III期临床试验。
3.3.EGFR靶点之单抗类药物
3.3.1.西妥昔单抗
年2月，西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，爱必妥）在美国获批，适应症为结直肠癌，随后又获批头颈癌，并于年在中国以结直肠癌获批，现全球范围内由礼来、施贵宝、德国默克分区共同销售，中国地区由默克和勃林格殷格翰生产，中国专利于年到期。
年02月，基于一项多中心随机化三期试验，FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，爱必妥）用于EGFR过表达的转移性头颈癌（mCRC）的治疗：其单药可用于伊立替康不耐受的mCRC，也可与伊立替康联合用药用于伊立替康难治性的mCRC。西妥昔单抗成为首个针对EGFR靶点的单克隆抗体。该项多中心随机化三期试验，是研究针对伊立替康难治性IV级结直肠腺癌患者，用西妥昔单抗单药治疗对比西妥昔单抗与伊立替康联合用药的疗效。
试验结果显示，相比单药治疗组，联合用药组的总缓解率OR得到显著性提高（22.9vs10.8%,P=0.），中位TTP提高2.6个月(4.1vs1.5个月，P＜0.），但是中位OS的改变未显示出显著性差异（P=0.48）。
年开启病人分子病理筛选。年7月，基于一项三期临床试验，FDA修改了西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，爱必妥）的标签说明，不推荐KRAS基因12、13位密码子突变的结直肠癌使用西妥昔单抗。该项试验旨在研究在结直肠癌患者的三线疗法中，西妥昔单抗配合最佳维持疗法能否提高结直肠癌OS。试验结果表明，西妥昔单抗组的中位OS提高了1.5个月（6.1vs4.5个月，P=0.），但随后在对患者KRAS突变类型的分组分析中发现：针对KRAS野生型的患者，其中位OS提高4.7个月（9.5vs4.8个月，P＜0.）、中位PFS提高1.8个月（3.7vs1.9个月，P＜0.），相比而言，KRAS突变型患者的OS与对照组并无显著性差异。
年11月，基于一项三期多中心随机试验，FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，爱必妥）与铂化疗和5-FU联合用药，作为局部复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线用药。该试验旨在研究在复发和转移性头颈鳞癌一线治疗中，铂化疗和5-FU对比西妥昔单抗与铂化疗和5-FU联合用药的疗效。
该项试验结果显示，相比标准治疗组，西妥昔单抗组可将中位OS提高2.7个月（10.1vs7.4个月，P=0.04），中位PFS提高2.3个月（5.6vs3.3个月,P＜0.）。
年结直肠癌一线治疗地位获FDA批准。年7月，基于CRYSTAL试验，FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，爱必妥）与FOLFIRI方案联合用药，作为K-RAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌的一线用药。（该实验结果对应文章发表时间于2年01月，JournalofClinicalOncology）。CRYSTAL是一项开放性三期多中心随机试验，旨在研究在转移性结直肠癌的一线治疗中，FOLFIRI（伊立替康、5-FU、亚叶酸）方案对比西妥昔单抗与FOLFIRI联合用药的疗效。
CRYSTAL试验结果显示，相比标准治疗组，西妥昔单抗组的中位PFS提高了0.8个月（8.9vs8.1个月，P=0.），OS的分析基于例患者，显示无显著性差异（HR=0.93,95%CI[0.8,1.1],P=0.)。分层研究中发现，总体PFS和OS的微小差异是受到KRAS突变型患者的影响：针对KRAS突变型患者，西妥昔单抗组的mOS反而降低，因此，KRAS突变型患者不能从西妥昔单抗疗法中获益。
全球市场规模略有下滑，中国市场规模总体上升。西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，爱必妥）全球销售额虽然下降，但体量仍居EGFR靶点单抗第一。西妥昔单抗凭借其最先上市的优势，年全球销售规模达22.98亿美元，但年以来销售收入开始下滑*，年销售规模为16.64亿美元。虽然其全球规模呈缩小趋势，但体量仍位居EGFR靶点单抗第一，年全球规模为位居第二位的帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix，维克替比）的2倍多。
西妥昔单抗国内市场总体呈增长趋势。作为EGFR靶点单抗唯一一个成功进军中国市场的产品，虽然销量略有波动，但西妥昔单抗总体呈增长趋势，截止年，医院的销量达到.5百万元。
3.3.2.帕尼单抗
2年7月，帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix，维克替比）获FDA快速审评资格后，于年9月针对结直肠癌适应症获批上市，是第一个上市的针对EGFR靶点的全人源单抗。由安进和Abgenix共同研发，之后安进将Abgenix收购，现由安进和武田共同销售。
年结直肠癌一线治疗地位获FDA批准。年5月，基于PRIME三期试验，FDA批准帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix，维克替比）与FOLFOX方案联合用药，作为KRAS野生型（外显子2在12、13位点突变）的转移性结直肠癌一线用药。PRIME是一项多中心随机三期临床试验，旨在研究在转移性结直肠癌的一线治疗中，FOLFOX方案对比帕尼单抗与FOLFOX联合用药的疗效。
PRIME试验结果显示，KRAS野生型患者能显著从帕尼单抗联合FOLFOX4化疗方案中获益：帕尼单抗组的中位PFS提高了1.4个月(10.0vs8.6个月，P=0.01)，中位OS提高了4.2个月(23.9vs19.7个月，P=0.17)，客观缓解率也得到显著提高(57%vs48%,P=0.02)。
年06月，基于一项随机化三期试验，FDA批准帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix，维克替比）用于RAS野生型的转移性结直肠癌（即KRAS和NRAS均为野生型）：可单药用于在接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的化疗期间或之后出现的病情进展。该项多中心随机化三期试验，是研究对于KRAS第二外显子野生型的结直肠癌患者，用帕尼单抗结合最佳支持治疗对比单独最佳支持治疗的疗效。同时对患者RAS基因突变情况进行了检测，并对该亚组的生存情况进行了分析。
试验结果显示，对于KRAS野生型患者，单独给予最佳支持治疗，帕尼单抗联合最佳支持治疗能够显著提高中位OS（10.0vs7.4，P=0.）和中位PFS（3.6vs1.7,P0.0），同时RAS野生型的患者，将帕尼单抗加入最佳支持治疗后中位OS（10.0vs6.9,P=0.）和中位PFS（5.2vs1.7，P0.0）也得到了显著性提高。
年06月，基于对PRIME试验中RAS野生型亚组的回顾性分析，FDA批准帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix，维克替比）用于RAS野生型的转移性结直肠癌（即KRAS和NRAS均为野生型）：其与FOLFOX化疗方案联用为一线治疗。
全球市场规模稳步上升。帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix，维克替比）全球销售规模稳步上升。帕尼单抗于年获FDA批准结直肠癌适应症，年，FDA批准其为RAS野生型结直肠癌一线用药，该年同比增长高达16.89%，截至年，帕尼单抗全球规模达7.83亿美元，位居EGFR靶点单抗第二位。
3.3.3.尼妥珠单抗
年6月，尼妥珠单抗（Nimotuzumab，泰欣生）在中国上市，适用于与放疗联合治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌，是国内首个获批的用于鼻咽癌的靶向药物。
全球多地以头颈癌和胶质瘤适应症获批。尼妥珠单抗（Nimotuzumab，泰欣生）是由中国与古巴合资公司百泰生物和古巴分子免疫学中心共同研发，在全球多个国家以不同适应症获批，同时，在美国FDA被认定为胰腺癌孤儿药和胶质瘤孤儿药，在欧洲EMA被认定为胶质瘤孤儿药胰腺癌孤儿药，目前尼妥珠单抗在美国和欧盟均未上市。
年6月，原CFDA批准尼妥珠单抗（Nimotuzumab，泰欣生）与放疗联合，用于治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。国内一项多中心二期临床试验，研究在晚期鼻咽鳞癌患者中，将尼妥珠单抗联合放疗对比单纯放疗，观察疗效。
尼妥珠单抗联合放疗组，提高了三年总生存率，而未提高毒性反应。头颈部肿瘤放疗常见的急性不良反应是照射部位的组织损伤，尼妥珠单抗并未增加放疗的毒副作用，与尼妥珠单抗有关的毒副作用包括发热(4.3%)、血压下降(2.9%)、皮疹(1.4%)、头晕(2.9%)，且未出现Ⅳ级不良反应。
鼻咽癌是恶性程度较高的头颈部肿瘤，其有两个流行病学特征：
①地区差异明显：全球约80%的鼻咽癌发生在中国，发病率呈南高北低的态势，高发地为广东、福建、珠三角地区。
②男性患病率高：患病率男：女=2~3:1
尼妥珠单抗未上市时，放疗为鼻咽癌的主要治疗方式。由于鼻咽癌发病部位的特殊性，手术极易损伤周围重要组织器官，而鼻咽癌又多发生颈部淋巴结转移和远处转移，手术不易清除干净，因此其主要治疗手法为放射治疗。随后，同期放化疗（放疗加顺铂）成为鼻咽癌标准治疗方案。鼻咽癌患者生存的主要威胁来自于癌细胞的远端转移，化疗的加入可有效控制细胞侵袭转移，该方案可以将患者的5年OS提高到80%，局部控制率高达90%，然而相比单独放疗，同期放化疗副作用较大，急性反应增加、重度后期损伤严重（听力下降/中耳炎）。
靶向治疗联合化疗能为患者减轻患者毒副作用。研究发现，鼻咽癌中EGFR过表达率高达60%，且高表达EGFR者预后较差。西妥昔单抗特异性结合EGFR靶点，联合放疗能更高效的杀死肿瘤。但是由于西妥昔单抗为人鼠嵌合抗体,即使预防性使用组织胺受体拮抗剂,仍可能发生严重过敏反应(3%),表现为荨麻疹、呼吸困难、低血压和心跳骤停。
尼妥珠单抗联合放疗成为晚期鼻咽癌患者新选择。相比西妥昔单抗，尼妥珠单抗为人源化单抗，人体排异作用较小，作用机理与西妥昔单抗类似，成为一个既能保证疗效又可降低毒副作用的选择。
国内销量较为稳定。与西妥昔单抗差距不大。尼妥珠单抗年上市后，已成为国内治疗鼻咽癌的核心产品，医院销量达.34百万元,整体市场增长较为平稳。
3.4.表皮生长因子受体II（HER2）
HER2（表皮生长因子受体2，C-ErbB-2）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体家族的重要成员，其基因编码位于人染色体17q21，同样也包含三个不同的功能区：细胞外区、跨膜区域和细胞内区。HER2基因的过度表达可以导致细胞过度增殖和表型恶化转化。研究发现有30%的乳腺癌患者HER2基因过度表达，20-30%的原发性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增过度表达。今年来HER2靶点设计一直是肿瘤药物研发的热门。
3.4.1.曲妥珠单抗
曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin,赫赛汀）是罗氏公司研发的一种作用于人类表皮生长因子受体II（HER2）的单克隆抗体，主要用于治疗某些HER-2阳性乳腺癌癌。赫赛汀于年作为单独治疗肿瘤过量表达HER2蛋白基因，接受过一个或多个化疗方案的转移乳腺癌患者，以及与紫杉醇联合治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌，获得FDA批准，年获得原CFDA批准国内上市。
第一个上市的HER2靶向药物。通过两项独立的联合化疗方案对照试验和单独治疗方案对照试验，赫赛汀被证明对转移性乳腺癌有治疗效用，从而得到FDA批准成为第一个上市的HER2靶向药物。一项多中心、随机对照实验，将名没有接受过化疗的转移性乳腺癌患者随机分为两组，一组使用化疗联合赫赛汀治疗方案，一组化疗和安慰剂治疗方案，主要重点是肿瘤进展时间。实验结果显示，接受赫赛汀组的中位肿瘤进展时间是7.2个月，相比较于未接受赫赛汀组的4.5个月延长了2.7个月，p0.0，并且赫赛汀组的次要终点一年生存率也得到了显著延长。以上结果证明了赫赛汀对转移性乳腺癌具有治疗效果，从而获得了上市批准。
全球市场稳步提升，中国市场快速扩容。曲妥珠单抗一直位居全球乳腺癌治疗领域药物销量榜首，年销售额达到了75亿美元，是全球前十大畅销药物。赫赛汀在国内的市场持续扩容，年PDB医院销售额8.9亿元，预计终端实际销售额已经达到25亿元。年赫赛汀通过降价65%进入新版医保目录，作为乳腺癌和胃癌一线治疗方案，我们预计在医保的推动下，其市场放量将进入加速期。
赫赛汀美国专利将于年6月到期，目前国内共有16家企业的相关研发进入临床阶段，其中三生制药的类似物已经申报上市申请，后续复宏汉霖、海正药业、百奥泰均已经进入临床III期，整体研发竞争较为激烈，预计年国产类似于有望实现上市。
3.4.2.帕妥珠单抗
第一个HER2受体二聚化抑制剂。帕妥珠单抗（Pertuzumab）是罗氏公司年推出的作用于人类表皮生长因子受体II（HER-2）的单克隆抗体，因为其结合HER2受体阻滞HER2与其它HER受体杂二聚，从而减缓肿瘤生长，被称为HER2二聚化抑制剂，主要用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。
帕妥珠单抗于年6月，获得FDA批准，与赫赛汀和紫杉醇联用于治疗HER-2阳性，乳腺癌已经扩散到身体不同部位的且没有接受过HER-2或化疗方案治疗的患者。年12月FDA加速批准了帕妥珠单抗与赫赛汀和化疗的三联疗法作为HER-2阳性、有高复发风险的早期乳腺癌患者的术后辅助疗法。年1月在中国申请上市，由CDE承办受理。
通过一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇的治疗方案被证明显著提高了转移性乳腺癌中位无进展生存期，从而得到FDA批准成为第一个上市的HER二聚化抑制剂。该实验，将名HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机分为两组，一组使用安慰剂联合赫赛汀与紫杉醇治疗方案，一组帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇治疗方案，主要终点是无进展生存时间。实验结果显示，接受帕妥珠单抗组的中位无进展生存时间是18.5个月，相比较于未接受帕妥珠单抗组的12.4个月延长了6.1个月，HR=0.62，p0.0，结果十分显著。以上结果证明了帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇的治疗方案对转移性乳腺癌具有治疗效果，从而获得了上市批准。
帕妥珠单抗与赫赛汀和化疗的三联疗法作为早期乳腺癌的术后辅助疗法。通过一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验和单独治疗方案对照试验，帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗治疗方案被证明显著降低了早期乳腺癌术后转移率，从而该治疗方案得到FDA批准成为早期乳腺癌术后辅助疗法。该实验，将名早期HER-2阳性乳腺癌患者随机分为两组，一组使用帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗的治疗方案，一组帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗治疗方案，主要终点是无侵袭性疾病生存期，即术后无复发的时间。实验结果显示，接受帕妥珠单抗组的3年无侵袭性疾病生存率是94.1%，高于未接受帕妥珠单抗组的93.2%，HR=0.82，p0.05，结果十分显著。以上结果证明了帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗的治疗方案相比原有方案的治疗效果更好，从而该疗法获得了FDA批准。
全球市场快速扩容，中国进入审批流程。帕妥珠单抗自上市以来一直处于高速增长的趋势，并且于年跨入20亿美元。年产品获得FDA加速批准联合赫赛汀与化疗的早期乳腺癌术后辅助疗法，使得其适应症得到了进一步扩充，目前已经成为乳腺癌全疗程可选药物，市场规模有望保持高速增长。年1月CDE承办受理了帕妥珠单抗在中国申请上市的许可，并获得了优先审批资格，有望在年底上市。
3.4.3.拉帕替尼
EGFR和HER2双重抑制剂。拉帕替尼（Lapatinib）由GSK研发推出的一种EGFR和HER2双重络氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗一线HER2治疗方案失败后的治疗。拉帕替尼于2年获得FDA批准与卡培他滨联用于治疗一线治疗失败后的HER-2阳性的晚期或转移性乳腺癌患者。年5月由原CFDA批准国内上市。
治疗一线治疗失败后的晚期或转移性乳腺癌。通过一项多中心、双盲、对照的III期临床试验，拉帕替尼联合卡培他汀的治疗方案被证明显著延长了晚期或转移性乳腺癌中位肿瘤进展时间，从而得到FDA批准上市。该实验，将名接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期或转移性乳腺癌患者随机分为两组，一组使用拉帕替尼联卡培他汀治疗方案，一组只是用卡培他汀的治疗方案，主要终点是肿瘤进展时间。实验结果显示，接受拉帕替尼组的中位肿瘤进展时间是27.1周，相比较于未接受拉帕替尼组的18.6周延长了8.5个周，HR=0.57，p0.，结果十分显著。以上结果证明了拉帕替尼联合卡培他汀治疗方案对HER-2阳性且既往受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌具有治疗效果，从而获得了上市批准。
一线药物市场稳定，中国市场高速增长。拉帕替尼作为对一线治疗药物赫赛汀耐受后的一线治疗方案，一直具有不错的市场份额，其与来曲唑联用治疗激素受体阳性、HER2阴性绝经后乳腺癌患者获得批准后，市场份额也有所提升。年经过谈判以降价40%为代价进入最新纳入了医保目录，后续有望迎来加速发展。
3.4.4.吡咯替尼
国产创新，疗效显著。吡咯替尼是恒瑞医药自主研发的EGFR/HER2靶向小分子，适用于治疗HER2阳性、经蒽环类和紫杉类药物治疗失败且复发/转移后，既往未接受或接受过曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者。吡咯替尼II期开展了与GSK拉帕替尼“头对头”的临床试验效果惊艳。吡咯替尼组与拉帕替尼组相比，客观缓解率提升了约21%。吡咯替尼组的中位无进展生存期为18.1个月，拉帕替尼组的中位无进展生存期为7.0个月。吡咯替尼组的中位无进展生存期比拉帕替尼组显著延长，同时相比下，患者的疾病进展或死亡的风险下降了63.7%，疗效显著改善的同时，耐受性良好。
口服赫赛汀，恒瑞有望成赢家。吡咯替尼于年8月获原CFDA有条件批准上市，从递交上市申请到正式获批仅历时10个月，是我国首个基于II期临床研究获得有条件批准上市的实体瘤新药。目前吡咯替尼美国临床II期处于积极筹备阶段，未来很有可能成为best-in-class的国产代表。
4.肿瘤血管生成靶向抑制剂
20世纪60年代，JudahFolkman首次提出了肿瘤生长同时需要伴有脉管系统生长的全新概念：肿瘤自身细胞释放的相关刺激因子，能够诱导肿瘤周围血管的生成。以此理论为基础，越来越多的抗血管生成靶向药物不断问世。而抗血管生成药物由于其特异性好、剂量小、疗效高和不易耐药等特点，已经成为肿瘤靶向研发的绝对热门领域。
血管生成是肿瘤发展恶化的基础。肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤、多基因共同参与的综合病变过程，维持肿瘤细胞的进化与死亡比例是影响肿瘤生长速度的重要因素。当肿瘤从早期进一步发展的时候，构建自身血管营养体系成为限制其生长的核心因素。这一时期，肿瘤细胞通过分泌血管生成调节因子，来促进肿瘤自身血管的生成，为其提供生长和发展必须的营养和氧气，并在肿瘤细胞浸润、生长和转移中起到关键作用。
4.1.肿瘤血管生成药物的靶点机制
肿瘤细胞血管生成原理：维持肿瘤细胞生长的基础是充足的营养物质，而运输营养物质的媒介即是肿瘤血管。在肿瘤细胞发生早期，肿瘤细胞可以通过组织渗透维持生长。但当其直径超过1-2mm之后，必须构建提供自身营养的血管系统。肿瘤细胞通过分泌血管生成调节分子如VEGF促进其自组织血管生成，刺激内皮细胞活化、分泌血管生成所需要的其他因子如基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）等，并为肿瘤细胞提供营养支撑。自从20世纪70年代Folkman提出肿瘤生长依赖于新生血管，并发现了血管生成抑素（angioatatin）和内皮抑素（endostatin）后，把向肿瘤新生血管抑制剂研究取得长足的发展。以贝伐珠单抗（avastin）为代表的肿瘤新生血管抑制剂受到了广泛的认可和进一步的研究。
肿瘤细胞血管生成药物机制：当简单的组织渗透已经无法满足肿瘤细胞生长所需氧气和营养物质的时候，细胞内各类促血管生成因子如VEGF等表达上调，进而刺激内皮细胞发生活化，分泌血管生成所需的其他因子如基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）等，降解基底膜和细胞外基质，这一时期内皮细胞呈现游离状态，后续向刺激因子迁移，在刺激因子的作用下增殖，开始形成血管雏形，重新排列组合成条索状，并刺激成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管。
从肿瘤血管生成基质中我们可以发现，肿瘤血管的发生和发展需要一系列的信号通路传导、多因素共同完成。针对其信号转导的各环节发生因子研发的抑制剂，都可以不同程度的阻碍肿瘤血管新生，进而抑制实体肿瘤的生长。如抑制血管内表皮生长因子的VEGF单抗Avastin和小分子药物舒尼替尼、索拉菲尼，MMP抑制剂Marimastat等。
肿瘤血管类药物分类：肿瘤血管相关调节因素可以分为促血管生成分子和抑制肿瘤血管生成分子，两种分子的动态平衡构成了血管生成的动态平衡系统。
诱导血管生成因子：在肿瘤血管生成的过程中，多种生长因子参与调解，其中主要有：血管内皮生长因子家族（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），成纤维细胞生长因子家族（fibroblastgrowthfactor,FGF）血小板衍生生长因子家族（plateletderivedgrowthfactor,PDGF）、血管生成素（angiopoietin），促红细胞生成素、基质金属蛋白酶（MMP）、胰岛素样生长因子（IGF）等，其中最为重要且研究最为深入的是VEGF家族。
抑制肿瘤血管生成分子：主要分为直接抑制剂和间接抑制剂，前者直接靶向新生血管内皮细胞，我们称之为内源性血管生长抑制剂，其中主要包括血管抑制素（angiostatin），内皮抑素（endostatin），抑制蛋白（arrestin）,血管能抑制素（canstatin）和肿瘤抑制素（tumstatin）,后者通过抑制肿瘤细胞或者阻断血管生成诱导剂的表达或者活性发挥作用，包括靶向癌基因的靶向用药，例如EGFR-TKI，传统的化疗药物等。
上述两种机制构成了靶向肿瘤血管生成药物的靶点基础，我们按照其药物类型可以分为单克隆抗体药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其中单抗类药物多为单靶点药物，TKI多为多靶点药物。但目前虽然相关研究进展较快，仍不可避免的出现部分耐药和毒性问题，相关机制的深入研究仍存在较大机遇。
4.2.血管内皮生长因子家族—肿瘤血管生成的主要通路
血管内皮生长因子家族（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是一种高度特异型的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成作用。血管内皮生长因子有5种不同的亚型，根据氨基酸的数目命名为：VEGF、VEGF、VEGF、VEGF、VEGF，其中VEGF为VEGF主要存在形式。血管内皮生长因子是最为重要的促血管生成因子，在许多血管生成因子中起着中心调控机制，也是目前研发最为深入的肿瘤血管生成抑制原理。以年贝伐珠单抗在结直肠肿瘤适应症的获批，相关研究迅速发展。
VEGFR作用机制：当实体肿瘤处于低氧、低pH和高压力环境中时，肿瘤细胞可表达和分泌VEGF-1和VEGF-2（fms样酪氨酸激酶受体和含插入区的激酶受体），VEGF受体通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，酪氨酸激酶发生磷酸化，通过介导血管通透性增加、内皮细胞增殖、游离及稳定的信号通路活化，诱导内皮细胞增加表达各种组织因子、尿激酶、组织血浆酶原激活剂和基质金属蛋白酶，参与心血管的生成。
4.2.1.贝伐单抗：首个抗血管生成抑制剂
贝伐单抗（Bevacizumab,Avastin,安维汀）是美国基因泰克公司（年被罗氏全额收购）研发的一种人源化IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性从而抑制肿瘤组织内产生新的血管。年2月26日，成为FDA批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药。年2月获得中国原CFDA批准上市。核心专利于年到期。
首个抑制肿瘤血管生成药物。基于一项双盲、活性对照、III期临床研究的结果，贝伐单抗得以于年2月在在美国获批与5-氟尿嘧啶联用于转移性结直肠癌的一线治疗，也成为FDA批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药物。该试验用于评价既往没有接受过治疗的转移性结直肠癌患者分别使用IFL加贝伐单抗（每两周每公斤体重5mg）和IFL加安慰剂的差异。实验结果显示相比较安慰剂组，贝伐单抗组的中位生存期从15.6月延长到20.3月，增长了4.7个月（HR=0.66,P0.）。
非鳞状非小细胞肺癌一线治疗地位获FDA批准。年11月，基于一个三期随机多中心随机试验，FDA批准贝伐单抗，作为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗地位。该项随机、活性对照、III期多中心临床试验旨在研究复发、晚期或转移非鳞状NSCLC患者接受贝伐单抗+紫杉醇和卡铂对比紫杉醇和卡铂的差异。
实验结果显示相比较对照组，贝伐单抗组的中位生存期从10.3个月延长到12.3个月，增长了2个月（HR=0.80,P=0.），同时基于未独立验证的研究者评估，贝伐单抗组拥有更长的PFS。所以贝伐单抗被证明可以用于NSCLS的治疗，获得了FDA一级治疗的批准。
全球市场规模有所下滑，中国市场规模高速增长。罗氏的阿柏西普作为FDA批准的第一个抗血管生成抑制剂，同时在多个癌种都有不错的临床效益，其中，在转移性结直肠癌领域同时拥有FDA批准的一线和二线的治疗方案资质，在NSCLC领域也有一线治疗资质，同时还在胶质母细胞瘤、卵巢癌等领域具有效益。所以该药自长期以来一直是临床规模第二大的肿瘤药。在年中国上市以来，医院销售额已突破4亿元，五年CAGR达到了15.2%，并在版医保目录调整中，该药剂的价格降低了60%，将对该药的可及性有大幅度提升。
但该药的核心专利将于和年到期，并且在结直肠癌领域会受到西妥昔单抗、帕尼单抗等新药的冲击，同时年年底FDA发布黑框警告，因为该药会导致胃肠道穿孔和手术伤口愈合并发症、出血等不良反应，也使其在临床使用中收到了限制。市场规模可能会有下滑。
4.2.2.康柏西普：划时代国产重磅VEGF抑制剂
康柏西普（Conbercept）是康弘生物研发的，用中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的具有VEGF1和VEGF2两个结合位点的重组融合蛋白，可以有效抑制新生血管生成。康柏西普眼用注射液于年12月获得原CFDA批准作为治疗湿性年龄相关性新生血管黄斑病变用药上市。年10月获得FDA批准直接进入WAMDIII期临床实验。
国家原创I类生物新药。基于一项III期临床研究的结果，康柏西普得以于原CFDA批准作为治疗湿性年龄相关性新生血管黄斑病变用药上市（该试验对应临床试验编号NCT）。该试验将名湿性年龄相关性黄斑病变患者随机分入两组，比较多次注射康柏西普（KH）的患者与假注射患者的的黄斑病变变化，来确认该药的药效与安全性。并最终验证了该药的药效与安全性，从而得以获得原CFDA批准上市。
年2月10日，在第15届美国“血管新生、渗出和变性”年会上，医院孙涛教授受邀展示了康柏西普眼用注射液在治疗糖尿病黄斑水肿的上的最新研究成果。在一项多中心、随机、双盲、III期临床试验中，例糖尿病黄斑水肿患者被随机分入两组，分别采用康柏西普注射和激光光凝治疗两组方案。12个月的观察结果显示，康柏西普注射组患者视力有显著的提高，相对比激光组患者并无明显改善。该结果使得康柏西普眼用注射液在治疗糖尿病黄斑水肿的药效和安全性得以验证。
中国市场规模增长强劲，有望在美国分享百亿级市场。康柏西普眼用注射液自从上市以来销量便不断攀升，四年CAGR达到73.2%，并在年拥有了整个年龄相关性黄斑病变市场份额的32.73%，冲击了雷珠单抗的市场。并且其新适应症糖尿病黄斑水肿的临床实验已经到了三期，一旦获得批准，将会拥有更大的市场份额。同时其在FDA获得跳过I期II期临床的许可，III期临床也有了成果，很有希望在美国获批上市，从而分享数百亿美元的新市场。但是美国的阿柏西普今年获得了原CFDA的批准，作为治疗糖尿病黄斑水肿的用药在国内上市，将先一步抢占市场，从而对康柏西普产生一定的冲击。
4.2.3.阿柏西普：再生缘公司研发的VEGF靶向药物，两种商品分别用于眼科疾病和转移性结直肠癌
阿柏西普（Aflibercept）是美国再生缘公司研发的一种人源化IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性从而抑制新的血管的产生。其拥有两个产品，商品名分别为艾力雅（Eylea）和Zaltrap，其中艾力雅由拜耳公司研发销售，Zaltrap由赛诺菲公司研发销售。
Zaltrap于年3月8日，获得FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市。具体为与5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联用，治疗对奥沙利铂化疗方案有抗性或奥沙利铂化疗方案后癌症恶化的病人。
艾力雅年获得FDA批准，作为治疗年龄相关性新生血管黄斑病变用药上市。基于两项随机、多中心、活性控制、双盲III期临床研究的结果，艾力雅得以于年11月18日，获得FDA批准作为治疗年龄相关性新生血管黄斑病变用药上市。
该试验将名被试患者分如两个不同的研究（VIEW1和VIEW2），两组实验的患者分别在不同时间用以不同剂量的艾力雅和雷尼珠单抗，从而比较差异。VIEW1和VIEW2两项实验的结果都显示艾力雅治疗组的视觉变化情况与雷尼珠单抗治疗组几乎没有差异，从而证明了艾力雅对于年龄相关性黄斑病变有治疗作用，获得了FDA上市批准。
年Zaltrap获FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市。通过一项双盲、随机、安慰剂对照实验，Zaltrap于年3月8日，获得FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市。该项III期临床试验旨在对奥沙利铂化疗方案有抗性或六个月内奥沙利铂化疗方案后癌症恶化的转移性直肠癌患者接受Zaltrap加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康和安慰剂加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康的差异。
实验结果显示相比较对照组，Zaltrap组的中位生存期从12.06个月延长到13.5个月，增长了1个月（HR=0.,P=0.），同时基于未独立验证的研究者评估，Zaltrap组拥有更长的PFS。所以Zaltrap联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康被证明可以用于转移性结直肠癌的治疗，获得了FDA的批准。
全球市场快速扩容，中国市场高速增长。艾力雅自上市以来，全球市场规模不断增加，近四年CAGR达到21.1%，并且据EvaluatePhrama预测，年全球销售额可能达到65亿美元，成为全世界第四大长效药物。而艾力雅也在年2月获得原CFDA的上市批准，并且与6月在福建完成首例注射。据统计中国有超过1亿人患有糖尿病，而糖尿病性黄斑水肿的发病率达到7.6%，而艾力雅作为原CFDA目前唯一批准的治疗糖尿病性黄斑水肿的VEGF靶向药物，有较好的市场前景。但国产康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿申请已经纳入优先审评，成功后将对阿柏西普的市场规模有一定冲击。
Zaltrap作为针对奥沙利铂化疗方案有抗性或奥沙利铂化疗方案后癌症恶化的患者的药物，之前已被香港首次引进。因为不是主要治疗方案，市场规模一直在8千万美元附近波动。
4.2.4.阿帕替尼：小分子VEGF抑制剂
阿帕替尼是恒瑞公司10年研发的晚期胃癌抗血管生成靶向药物，是一种新型口服靶向VEGFR2细胞内ATP结合位点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项应用阿帕替尼作为三线方案用于晚期胃癌和胃食管结合部肿瘤的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验发现口服阿帕替尼组，与对照组相比中位生存时间及无进展生存时间均延长。基于此III期临床试验结果，年10月中国食品药物监督局批准阿帕替尼用于二线或以上治疗失败的晚期胃癌患者。阿帕替尼是全球第一个在消化系统的肿瘤治疗中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，特别是治疗二线化疗失败的晚期胃癌。
年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道，阿帕替尼Ⅱ期临床研究数据证实，二线治疗晚期肝癌患者有效，这表明阿帕替尼确实能大大延长患者的生存时间，能延长疾病进展时间。目前阿帕替尼治疗肝癌的适应证还未上市，现在国内上市的是进口药物索拉菲尼。与索拉非尼相比，阿帕替尼与其作用机制相似，但在剂量、疗效和价格方面更具优势，我国大部分患者能够承受。对于不适用索拉非尼的肝癌患者，建议采用阿帕替尼进行靶向治疗，能够在临床上更多的获益。
4.2.5.索拉菲尼：小分子VEGF抑制剂
索拉非尼全球首个新型多靶点抗肿瘤药物，2年由德国拜耳推出上市。索拉菲尼具有双重的抗肿瘤作用，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，临床前研究显示,索拉非尼对消化道肿瘤、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、肾细胞癌等具有广泛的抗肿瘤活性。
2年12月，经FDA批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。在应用索拉菲尼治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中，例接受过一次系统治疗(生物免疫或化疗)失败的晚期肾癌病人随机分为两组，一组接受索拉非尼，另一组接受安慰剂治疗。结果表明两组的客观有效率分别为10%和2%，无进展生存天数分别为天和85天。2年11月，FDA准索拉菲尼用于治疗不能切除的肝细胞癌，从此为肝癌患者提供了一个有效的系统治疗选择。在III期临床研究中,纳入例晚期肝细胞癌患者，随机分为索拉非尼或安慰剂对照组，两组完全缓解。率分别为43%和32%，中位生存时间分别为10.7个月和7.9个月。年8月，原CFDA批准甲苯磺酸索拉非尼片正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。
近期，另有和记黄埔自主研制、具有完全知识产权的国产口服靶向药呋喹替尼胶囊(爱优特)，通过优先审评获准上市。作为喹唑啉类小分子血管生成抑制剂，呋喹替尼适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。
同期，日本卫材仑伐替尼胶囊（乐卫玛）获中国药监局批准，用于治疗此前未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌治疗。仑伐替尼III期临床对比索拉非尼在总生存期方面达到了非劣效，在无进展生存期、疾病进展时间TTP和客观缓解率方面显著优于索拉非尼，已进入《中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊疗指南》一线用药。
4.3. 成纤维细胞生长因子家族（FGF）
FGF家族也属于受体激酶家族，它包括由四种密切相关的基因所编码的四种受体亚型(FGFR-1，2，3和4)及一些异构分子，它们通过与18种不同的成纤维细胞生长因子(FGF)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径，参与调节生物体内的生理过程。主要分布于胞内、胞膜及胞外基质，可以在多种细胞中表达，宏能具有多样性，可促进内皮细胞的有丝分裂、趋化性和迁移，刺激内皮细胞生产胶原酶降解基底膜，诱导来源于中胚层和神经外胚层细胞的增殖和分化，参与调解生物体内的生理过程，如胚胎发育、伤口愈合和血管生成。
索拉菲尼：甲苯磺酸索拉非尼由拜耳和Onyx联合研发，研发代码BAY43-，于2年12月20日首次获得美国FDA批准上市，此后于年7月19日获得EMA批准上市，于年1月25日获得日本PMDA批准上市，并由拜耳上市销售，商品名确定为Nexavar。索菲拉尼是一种激酶抑制剂，能够同时抑制多种存在于肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号转导、血管生成和细胞凋亡的胞内激酶(c-CRAF，BRAF和突变型BRAF)和细胞表面激酶(KIT，FLT-3，RET，RET/PTC，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3及PDGFR-β)。该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌等。Sorafenib是Raf-1抑制剂，对Raf-1，B-Raf和VEGFR2的IC50分别为6nM，22nM和90nM。
舒尼替尼：苹果酸舒尼替尼由Pfizer研发并生产，首先于年1月26日获得美国FDA批准上市，之后分别于年7月19日及年4月16日获得EMA及PMDA批准，由辉瑞上市销售，商品名确定为Sutent。舒尼替尼是多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)小分子抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移的多重作用。该药物用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)，晚期肾细胞癌(RCC)和胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。Sunitinib对PDGFRβ及VEGFR2的IC50值分别为2nM及80nM。
FGFR家族未来发展展望：以FGFR为靶点的小分子药物的开发吸引了大量药物化学工作者的
