肿瘤炎症微环境状态与抗肿瘤代谢治疗 [复制链接]

肿瘤炎症微环境状态

与抗肿瘤代谢治疗

李苏宜MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学医院

合肥

炎症本应是机体应对感染和组织损伤的适应性反应，以血管反应、免疫细胞的募集和分子介质的释放为特征，主要目的是对抗病原体或有害刺激、修复损坏的组织以及恢复体内平衡。若炎性刺激长期存在或炎症调控机制失控将导致一系列的疾病。炎症与恶性肿瘤的相关不仅是其促癌作用，还可通过影响免疫调控使得肿瘤逃逸免疫系统的监视，以及诱导血管生成、基因组不稳定。在恶性肿瘤的发生、发展和转移以及耐药等几乎所有过程中，慢性炎症都是无时不在的，且作用十分重要。肿瘤相关性炎症促肿瘤细胞增殖存活，参与抑制抗肿瘤免疫。不同细胞因子互相作用，诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化，形成动态变化着的复杂的肿瘤免疫微环境，并引起肿瘤细胞增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为。肿瘤微环境中的炎症与多种肿瘤的侵袭性和预后不良有关。

除肿瘤细胞本身外，肿瘤细胞内环境（TME）还包括周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，以及附近区域内的细胞间质、微血管和浸润在其中的生物分子。肿瘤细胞内环境的突出特征就是低氧、低pH和高压。这样的肿瘤细胞内环境可以减弱宿主抗肿瘤免疫反应，维持肿瘤细胞增殖、逃避细胞凋亡，并保持炎性环境和血管持续不断生成等恶性特征。免疫监视功能从肿瘤清除转向肿瘤诱发，受周围组织中肿瘤细胞、免疫细胞、上皮细胞或肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）表达的细胞因子的影响。致炎症增加、血管生成、中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞表型转换、抗原提呈细胞（APCs）的数量与活性的降低。成熟树突状细胞（DCs）大幅度减少。转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、HIF-1α、趋化因子和炎性细胞因子都与肿瘤诱导的血管生成、炎症和免疫抑制相关联。

恶性肿瘤可影响炎症级联反应，进而调节免疫系统，并导致肿瘤进展或缩小。HIF-1就是肿瘤激活转录因子/信号通路和直接控制炎症反应的例证。多数肿瘤诱导炎性微环境且与肿瘤的异质性无关。缺氧是许多实体瘤共同的促肿瘤进展因素，致肿瘤细胞的高度增殖、肿瘤血管缺陷、微环境酸化等因素发生。进而激活缺氧诱导因子-1（HIF-1），和肿瘤细胞释放生长因子。肿瘤微环境通过激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）和丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路，促HIF-1α合成。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤低氧区域激活HIF-1α后诱导肿瘤细胞表达程序性死亡配体-1（PD-L1），抑制细胞毒性淋巴细胞（CTL）活性。

IL-1和IL-6等细胞因子促肿瘤细胞存活，并可以克服癌基因诱导的衰老促进TME的重塑、肿瘤进展和耐药。抑癌基因p53的缺失引起了炎性细胞因子过表达，驱动肿瘤侵袭和转移。白细胞介素、趋化因子和淋巴因子等细胞因子参与炎症过程的介导与调控。各类细胞因子间以及其膜受体与可溶性受体间存在相互协同、抑制、拮抗等复杂关系，形成细胞因子网络。肿瘤细胞因子网络在影响肿瘤生物学特性方面起着重要作用。肿瘤细胞、间质细胞以及其他非细胞成分共同构成了复杂肿瘤组织，而肿瘤相关性炎症则可通过改变组织内稳态来构建适宜肿瘤生长的环境。因此，肿瘤引起的炎症是肿瘤微环境的重要组成部分。

肿瘤病灶分泌分解机体组织因子、致机体全身炎性反应因子，机体全身炎性反应被激活和神经内分泌应激反应激活。TNF-α、IFN-γ、脂肪动员因子、蛋白质动员因子、IL-6、IL-1等细胞因子参与。宿主机体处于临床上的“应激状态”。无限增殖的肿瘤细胞需要更多能量来驱动合成代谢，肿瘤细胞的50%ATP来自糖酵解，其糖酵解能力是正常细胞的30倍左右。因肿瘤患者外源性脂肪利用下降，脂肪动员增加，肿瘤细胞则主要表现为脂肪酸从头合成、磷脂和胆固醇合成增强等的缘故，ω-3脂肪酸等抑炎脂肪酸，调节肿瘤宿主及肿瘤细胞的脂肪代谢同样可以达到肿瘤治疗作用。肿瘤患者骨骼肌不断降解、瘦体重下降、内脏蛋白消耗，而肿瘤细胞常常加强蛋白质合成和增加一些氨基酸的摄取和代谢。这种肿瘤慢性炎症状态，逐渐成为抗肿瘤治疗的重要靶点。

利用多种手段调节肿瘤患者机体能量-营养素代谢状态、干扰肿瘤组织能量-营养素代谢过程，称作肿瘤代谢调节疗法（Cancermetabolicmodulationtherapy,CMMT）。包括能量-营养素调节；代谢调节剂应用；减少肿瘤负荷；肠道功能调节；运动调节；心理调节；生物反馈调节等。其特有适应证范围内的效果不劣于与手术、放疗、化疗，却损伤更小，不良反应更少。代谢调节治疗是肿瘤治疗的一个新方向，是肿瘤代谢研究向临床应用转化的一个实证。代谢调节治疗的基本原则为：减少外源性葡萄糖供给，维持血糖稳定，促进葡萄糖氧化，抑制葡萄糖酵解；提高脂肪供能比例，促进脂肪氧化，优先选择ω-3及ω-9脂肪酸；提高蛋白质供给。通过弱化炎症细胞因子、代谢分解因子表达，调节神经内分泌激素平衡，消除自由基等诸多环节，达到维护/改善肿瘤患者能量-营养素代谢状态、改善肿瘤患者营养不良临床表现、改善肠道功能，维护肿瘤患者能量-营养素的摄取和机体免疫力的目的。

肿瘤患者静息能量消耗（REE）差异很大，组织分化程度差、分解代谢显著REE增加明显，组织细胞分化好、分解代谢不显著REE无显著升高，平均REE水平与基础代谢率（BMR）比值＞%，整体处于高代谢状态。葡萄糖蛋白质转化增加,脂解增强,糖原合成加速等耗能过程是机体代谢率增高的病理基础。能量消耗增高明显者机体组成的改变、体重丢失发生率和下降程度也明显，抗肿瘤治疗难度增加，临床结局不良。

肿瘤患者骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗、低蛋白血症、蛋白质分解增加。肌肉蛋白分解为肿瘤代谢提供底物，用于患者肝脏合成肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白，是机体应激状态下的一种代偿性炎性反应。蛋白质降解机制以泛素-蛋白酶体途径(UPP)为主，TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与肿瘤宿主机体蛋白质分解代谢。荷瘤状态应激反应与胰岛素抵抗密切关系。约17%肿瘤患者伴高血糖，消除或减少肿瘤负荷，患者高血糖可缓解甚至恢复正常。胰高血糖素、肾上腺皮质激素、异源生长激素等肿瘤异位激素诱发胰岛素抵抗产生。肿瘤浸润和大量分泌TNF-a、IL-6等细胞因子，直接损坏或间接诱导胰岛B细胞凋亡、升高急性期反应蛋白为胰岛素抵抗“助威”。肿瘤组织内同时共存富氧区、乏氧区。乏氧区肿瘤细胞通过糖酵解方式产能并释放乳酸，部分乳酸以糖异生途径生成葡萄糖。富氧区肿瘤细胞通过氧化磷酸化和有氧酵解方式（Warburg效应）产能，摄取乏、富氧区细胞酵解产生乳酸用于氧化磷酸化产能。互相协调，代谢共生，乳酸起关键作用。缺氧与富氧区时刻变化，代谢方式随之变化。肿瘤组织/机体生成脂解激素水平升高，胰岛素抵抗，瘦素、脂联素、TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子作用，内源性脂肪分解加速，体内游离脂肪酸与甘油的转化和氧化加速，外源性甘油三酯水解减弱。患者血浆游离脂肪酸浓度升高，体脂储存下降。

代谢调节剂是一大类促能量-营养素吸收合成代谢、为生长迅速细胞提供必需营养底物的物质，包括具有药理学作用的营养素、化学药物、生物激素：多不饱和脂肪酸、支链氨基酸、谷氨酰胺、沙利度胺、甲地孕酮、胰岛素、糖皮质激素等。多不饱和脂肪酸和沙利度胺抑制促炎介质和泛素连接酶及耦合酶表达，阻止UPP途径介导肌肉蛋白分解。抑制促炎介质表达者还包括甲地孕酮、糖皮质激素、烟酰胺等。采用多代谢调节剂联合。实施CMMT越早越好，考虑到CMMT的临床效果出现较慢，建议以4周为一个疗程。将疗效评价指标分为三类：实验室参数指标：血常规，电解质，肝功能、肾功能、炎症参数（IL-1、IL-6、TNF、CRP）、营养套餐（白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、视黄醇结合蛋白、游离脂肪酸）等，每周检测1-2次；中期指标：人体测量参数、人体成分分析、生活质量评估、体能评估、肿瘤病灶评估（双径法）。每4-12周评估一次；远期指标：生存时间，每年评估一次。

附：肿瘤营养与代谢治疗科简介

年元月中国科学医院，在西区（又名，医院）组建起国内首支专业诊治恶性肿瘤营养不良的整建制临床技术团队-----肿瘤营养与代谢治疗科。团队组成以肿瘤内科医护为主体，增设临床营养医师、临床营养师、公共营养师、营养技师的技术岗位。在医院领导大力支持下，现已完成肿瘤内科学与临床营养学两学科有机融合的初期探索，为肿瘤营养不良患者的诊治在国内树立了一种学科建设的新模式。

临床业务范围：肿瘤患者的营养代谢诊断；营养不良患者抗肿瘤药物治疗（包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等）；肿瘤代谢营养治疗；癌性恶液质逆转治疗；治疗胃肠功能障碍；癌性肠梗阻内科诊治；上消化道癌性梗阻的内科诊治等。