作者：霍文萍，金洪传
单位：浙江大学医院肿瘤内科
胰腺癌是消化系统中常见的最致命的恶性肿瘤，发布于年的全球癌症统计数据显示，全球每年新发胰腺癌病例约45.89万人，每年因罹患胰腺癌所致的死亡人数约为43.22万人。中国国家癌症中心年收集的胰腺癌的数据显示发病率为6.92/10万，新发病例约占全部恶性肿瘤的4.31%，位列第10位；病死率为6.16/10万，每年死亡病例约占全部恶性肿瘤的3.78%，位列第7位，且城市地区和农村地区相比较，发病率及病死率均较往年增多。胰腺癌发病率在全球范围内呈现出逐年上升的趋势，而且胰腺癌恶性程度极高，其病死率基本等于发病率，胰腺癌的病死率可能继续上升，将严重威胁和影响人类的身体健康。胰腺癌具体的病因及发病机制目前暂不明确，早期临床表现不明显，发展迅速、恶性程度极高且预后差，这都导致了胰腺癌的难治性和高致死率。也正是因为早期症状不典型，临床体征不明显，大多数患者确诊时已属局部进展期或出现远处转移，此情况下手术治疗机会低，效果不理想。近年来，恶性肿瘤治疗技术不断发展，胰腺癌患者的总生存期已有所延长。在这里本文将对晚期胰腺癌的治疗研究进展进行回顾和总结，从目前基本的治疗方法，探讨可能出现新的突破，为胰腺癌治疗提供新的思路。
01
一线化疗策略
在一线治疗中，用于治疗晚期胰腺癌的有效方案相对其他恶性肿瘤较少。晚期胰腺癌一线治疗更新较少，几种化疗药物单独或联合使用，都显示出无明显无进展生存期的改善，最主要表现为无总体生存期的改善。直至年吉西他滨的批准使用之前，氟尿嘧啶一直是晚期胰腺癌治疗标准用药。吉西他滨较氟尿嘧啶显著提高了临床疗效、中位无进展生存期和总生存期，且具有可耐受性。
为了进一步提高晚期胰腺癌的预后，各国逐渐开展了联合用药的研究。关键的PRODIGE4ACCORD11临床试验在75岁以下的晚期胰腺癌患者中进行。比较了氟尿嘧啶联合亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFTRINOX）方案和吉西他滨单药，FOLFTRINOX组总体生存率显著提高。然而，化疗的相关毒性，包括血液系统毒性和非血液系统毒性，FOLFTRINOX较吉西他滨单药组均更加严重。
为了减少FOLFTRINOX毒副反应，多个改良后的FOLFTRINOX试验被应用。一项荟萃分析纳入11个研究，其中共包含例晚期胰腺癌患者，分析进展期胰腺癌患者应用改良FOLFTRINOX的效果。研究显示，转移性胰腺癌6个月和1年的总生存率分别为79.7%和47.6%，无进展生存率则分别为56.3%和20.6%，而3/4级毒性反应主要为中性粒细胞减少（23%），乏力（11.5%），腹泻（10.1%）等，较未改良组明显减少。
替吉奥，口服氟尿嘧啶类化疗药，同样被用于治疗不可切除的胰腺癌，一项Ⅲ期研究比较吉西他滨单药，替吉奥单药和吉西他滨联合替吉奥，替吉奥在改善总体生存期（OS）方面不亚于吉西他滨。改良后的FOLFTRINOX，以替吉奥替代氟尿嘧啶和亚叶酸钙（SOXIRI），在一项Ⅱ期研究中进行。SOXIRI显示出可控制的毒性和有希望的抗肿瘤效果。而且，SOXIRI的另一个好处是不需要放置中心静脉。因此，S-IROX对转移性胰腺癌也可以作为另一种治疗选择。见表1.
年的MPACT试验中，VonHoff等报告，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇作为转移性胰腺癌患者的一线治疗方案优于吉西他滨单药。研究显示，白蛋白紫杉醇吉西他滨组的中位生存期为8.5个月，吉西他滨组为6.7个月。虽然化疗毒性反应均可耐受，3/4度中性粒细胞减少、乏力及外周神经病变更多见于吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗组。
尽管细胞毒药物化疗为转移性疾病提供了巨大的生存优势，新型药物正在积极研究中。CPI-，三羧酸循环抑制剂，在Ⅰ期临床试验中与改良FOLFTRINOX联合用于转移性胰腺癌的治疗，表现出生存期望，完全反应率和客观反应率分别为17%和61%。目前，该研究的Ⅲ期临床试验AVENGER（ClinicalTrials.gov注册号：NCT）正在进行中，结果将备受期待。PEGPH20，可降解细胞外基质中的透明质酸，是近年来备受
