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胰胆肿瘤多学科（MDT）研讨会
年2月26日（周一）下午14:00-17:00，医院门诊大楼七楼第二会议室举办了胰胆肿瘤多学科第65次研讨会，会议由普外科主任邵成浩教授主持，参加者包括影像科钱懿主治医师、肿瘤科焦晓栋主治医师、介入科江海林主治医师，以及普外科、肿瘤科、消化内科、影像科、介入科、中医科等科室的医生。此次会议分为两部分，第一部分为学术讲座，由普外四科田浩医师主讲文献《Dectin1activationonmacrophagesbygalectin9promotespancreaticcarcinomaandperitumoralimmunetolerance》；第二部分为四例肿瘤患者的诊断和治疗讨论。
第一部分：学术讲座
普外四科田浩医师《Dectin1activationonmacrophagesbygalectin9promotespancreaticcarcinomaandperitumoralimmunetolerance》
胰腺癌的发生发展需要免疫抑制炎症与致癌突变协同作用。然而，肿瘤免疫耐受的驱动机制目前尚不明确。不久前，权威杂志NatureMedicine上的一篇研究文章针对这一问题进行了研究。Dectin1是一种模式识别受体，在对抗真菌免疫中有至关重要的作用，而研究发现：Dectin1在胰腺癌肿瘤微环境中高表达；那么Dectin1在无菌性炎症和肿瘤发生中有何作用呢？它的非病原体衍生配体又是什么呢？
研究人员通过小鼠模型发现，与脾脏对应的细胞相比，在胰腺导管腺癌肿瘤微环境中浸润的髓系细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）有着更高的Dectin1的表达。在人类胰腺癌中，肿瘤浸润的髓系细胞和外周血中相比，也有着更高的Dectin1表达。而且在胰腺癌中，Dectin1下游信号分子p-Syk（磷酸化脾酪氨酸激酶）、p-phospholipase（磷酸化磷脂酶）、CARD9（凋亡加强结构域蛋白9）表达明显增高，证实了Dectin1信号通路的激活，这也反映了Dectin1的非病原体衍生配体的存在，研究人员通过IgG-FC段共轭Dectin1融合蛋白的方法证实了Dectin1配体的存在。
研究人员使用Dectin1的特异激动剂，d-zym（减少酵母聚糖）和HKCA（热杀死白色念珠菌），发现这会加速小鼠胰腺导管腺癌的进展；然而，删除编码Dectin1的Clec7a基因或阻断Dectin1的下游信号Syk则可以发挥针对胰腺导管腺癌保护性效应。而细胞实验则表明Dectin1对胰腺癌细胞本身并无作用。而进一步的研究发现，胰腺癌肿瘤微环境中的巨噬细胞是决定Dectin1功能发挥的关键所在，总的来说，Dectin1的存在会诱导巨噬细胞的免疫原性重组，使之朝M2型巨噬细胞方向极化，并促进TH2型免疫反应，导致了对胰腺癌细胞的免疫耐受；而当Dectin1敲除时，巨噬细胞会朝M1型方向极化，并促进TH1型免疫反应，使得T细胞活化，增加了其对肿瘤细胞的杀伤作用。并且，当Dectin1敲除时，T细胞表达的PD-1升高，这时候使用PD-1抑制剂可以获得协同的活化T细胞的效果，进一步加强对肿瘤细胞的杀伤作用。
进一步的实验则证实在小鼠和人类的胰腺导管腺癌中，Gal-9是Dectin1的无菌性配体，这二者的结合激活了Dectin1信号通路导致耐受性巨噬细胞编程和适应性免疫抑制。而在Dectin1信号轴完整的情况下，对宿主胰腺导管腺癌进展中是可有可无的CD4+和CD8+T细胞，在阻断Dectin1-半乳凝素9信号轴后，成为了抗肿瘤免疫治疗的不可缺少的介质。尽管使用Gal-9和PD-1的联合抑制在小鼠胰腺癌早期获得了很好的抑制肿瘤进展的效果，但随着疾病的进展，这种作用逐渐消失，表现为T细胞活化的丧失。对胰腺癌进行成功的免疫治疗可能还有很长的路要走。
第二部分：病例讨论
一、普外四科杨光医师《胰尾占位一例》
患者63岁女性，因“反复右上腹痛3月，发现胰尾占位2月”入院。患者于3月余前无明显诱因出现右上腹隐痛，反复发作，2医院行腹部B超检查示“胰尾囊性占位”，未行任何治疗，-02-09外院腹部CT：“胰尾囊性占位”；02-10外院腹部增强MRI：“胰腺尾部占位伴胰周少量积液，考虑胰尾囊腺瘤，Ca不排除”。既往年5月因“胆囊结石”行“腹腔镜胆囊切除术”。入院后查体：全身皮肤、巩膜无黄染，腹平软，全腹无压痛及反跳痛，全腹未扪及包块，肝、脾肋下未及，肠鸣音正常。入院查肝功能：TBILumol/L↑，DBIL74.9umol/L↑，Alb36g/L↓，ALT90U/L↑，AST64U/L↑，r-GTU/L↑，AKPU/L↑；肿瘤指标：CA19-.7U/ml↑，CA.2U/ml↑，CA、AFP、CEA、CA15-3均正常。血常规、肾功能、凝血、电解质无明显异常。腹部B超：胰尾部囊实性占位：性质待定。
影像科钱懿主治医师：该患者上腹部增强MRI表现为胰尾部3cm大小肿块，T1WI低信号，T2WI中心高信号，周边低信号，DWI病灶周边高信号，增强后病灶动脉期未见强化，延迟期病灶边缘强化明显，周边可见液性T2WI高信号，腹膜后未见肿大淋巴结，MRCP示肝内胆管外胆管走行正常，未见明显扩张，诊断首先考虑为胰尾癌伴坏死。
普外四科侍力刚主治医师：该患者无明显临床症状及体征，影像学检查见胰体尾部囊实性占位，囊性成分为主，囊壁呈不规则表现，实性成分可见强化，结合肿瘤指标CA19-9、CA增高，考虑恶性病变可能大，需鉴别囊腺癌或胰腺癌伴坏死。
普外科邵成浩主任：该患者胰尾部表现为一囊实性占位，CT平扫表现似囊腺瘤表现，但增强MRI可见肿瘤壁不平整，延迟性强化，内部液性区不能排除潴留性囊肿可能，结合患者CA19-9、CA增高，首先考虑为胰腺癌。该患者给我们的提示是B超对于胰腺囊性占位只能是初步的判断，需要进一步行增强CT或MRI检查进一步协助诊断，必要时行EUS+FNA，避免误诊。临床上我们还要注意一部分胰腺潴留性囊肿的患者，需判断有无近端占位性病变，防止遗漏。
二、普外四科朱洪旭主治医师《阻塞性黄疸一例》
患者53岁女性，因“皮肤、巩膜黄染1月余”入院。患者于1月余前无明显诱因出现皮肤、巩膜黄染伴尿色加深，无发热及腹痛，医院查肝功能：“TBILumol/L↑，DBIL61.7umol/L↑”，肿瘤标志物正常。MRCP示：“胆总管扩张，胆总管结石可能”；上腹部增强CT：“考虑胆总管下段肿瘤”。02-08外院行超声引导下胆囊穿刺造瘘，每日引流胆汁约-0ml。入院后查体：全身皮肤、巩膜黄染，腹平软，上腹部深压痛，无反跳痛，全腹未扪及包块，肝、脾肋下未及，肠鸣音正常。入院查肝功能：TBILumol/L↑，DBIL74.9umol/L↑，Alb36g/L↓，ALT90U/L↑，AST64U/L↑，r-GTU/L↑，AKPU/L↑；肿瘤指标：CA19-.11U/ml↑，CA、AFP、CEA、CA、CA15-3均正常。血常规、肾功能、凝血、电解质无明显异常。超声内镜：胰头部未见明显占位性病变，胆总管轻度扩张，内径约9mm。胆管壁增厚，内部可见点状强回声，后方伴声影，并可见高回声聚集，范围约9*5mm。胰腺回声尚均匀，未见明显占位性病变。胰管扩张，胰头部最为明显，最宽处直径约6mm。腹腔内未见明显肿大淋巴结。
影像科钱懿主治医师：该患者增强CT可见肝内外胆管扩张、胰管扩张，壶腹乳头部可见一软组织影，增强后有延迟期强化，首先考虑恶性可能，MRCP虽然呈倒杯口样改变，但胆管结石在T2上信号应该更低，肿瘤在未完全堵死胆管管腔时也可呈这样的表现。我们在判断胆总管占位的时候需注意，MRCP只能为我们提供平面信息，增强MRI才能反映出病灶的性质。
普外四科刘安安主治医师：该患者主要表现为进行性无痛性阻塞性黄疸，影像学表现为肝内外胆管、胰管扩张，CT可见十二指肠乳头部病变，延迟性强化，首先考虑恶性可能。十二指肠乳头部良性肿瘤一般较少引起胆、胰管的梗阻，如良性的腺瘤，较大时亦不发生胆系梗阻，一旦恶变，则可引起胆系扩张及黄疸，该患者影像学特点亦支持此观点。因此临床上发现胆、胰管扩张或梗阻性黄疸并十二指肠乳头占位，应高度怀疑其恶变，不应漏诊或误诊。
普外科邵成浩主任：该患者表现为阻塞性黄疸，CT及MRCP的表现符合十二指肠乳头部恶性肿瘤表现。胆总管结石引起的黄疸一般不会引起胰管扩张，如并发胰管扩张，需注意壶腹部或乳头部恶性占位可能。入院后EUS表现与影像学检查不一致，可能存在十二指肠乳头癌合并胆总管末端结石可能，建议进一步行ERCP检查，必要时行FNA协助诊断。该患者胆囊穿刺后黄疸指标下降不明显，需要进一步加强退黄、保肝治疗。如病理证实为恶性肿瘤，限期行胰十二指肠切除术。
三、普外四科汤靓主治医师《腹腔占位一例》
患者69岁男性，患者因“上腹胀痛1月，加重2周”入院。患者于1月前无明显诱因出现中上腹胀痛，未引起重视，无肩背部放射痛，无皮肤、巩膜黄染，无恶心、呕吐，无寒战、发热，无腹泻、黑便及便血。2周前上述症状加重，于医院行CT检查提示：“胰头占位性病变，直径约6cm”。自述20年前有“胃溃疡病史”。入院后查体：皮肤、巩膜无黄染，腹平软，上腹部深压痛，无反跳痛，全腹未扪及包块，肝、脾肋下未及，肠鸣音正常。入院查肿瘤指标：CA39.2U/ml↑，CA19-9、AFP、CEA、CA、CA15-3均正常。血常规、肝肾功能、凝血、电解质、肝炎免疫无明显异常。02-23上腹部增强CT：1、肝脏尾状叶外生性肝癌；2、脂肪肝；3、副脾。02-24电子胃镜：1、反流性食管炎（A级）；2、胃角溃疡（性质待病理，CA待排）。
影像科钱懿主治医师：该患者腹腔可见一类圆形肿块，与肝尾状叶边界不清，长约6cm，内部密度欠均匀，见片状稍低密度影，增强扫描见不均匀强化，延迟期强化低于肝实质。胃角部粘膜紊乱、中断，结合胃镜结果，考虑胃癌。腹腔占位首先按一元论考虑为胃癌转移至肝尾状叶可能。
肿瘤科焦晓栋主治医师：该患者CA轻度增高，胃镜提示胃角癌可能，腹腔占位如考虑为转移灶，不论是转移至肝脏还是腹腔淋巴结转移，一般单发转移灶这么大不常见，建议行EUS+FNA，明确腹腔占位性质。
普外四科汤靓主治医师：该患者临床症状主要变现为上腹部胀痛，病程较长。该患者腹腔占位体积较大，主要位于小网膜囊区域。该患者既往无肝炎病史，AFP、CA正常，影像学不符合典型的肝细胞癌“快进快出”的强化模式，不考虑肝脏原发恶性肿瘤，胃镜及CT表现考虑胃角恶性溃疡，一元论考虑腹腔占位为胃癌转移灶，不论是肝脏转移还是腹腔淋巴结转移，均提示肿瘤分期较晚，建议先行新辅助化疗。
普外科邵成浩主任：该患者上腹部增强CT可见肝脏胰头区域一大小约6cm肿块，内部密度不均，可见不均匀强化。我们需要区分肿瘤的来源，动脉期可见肿块与胰腺有明显界限，与肝尾状叶分界不清，但我们在读片时还需要注意周边其它脏器的改变，该患者在外院及我院腹部增强CT报告中都未注意到胃粘膜的改变，容易造成漏诊，我们在询问患者病史时也要注意详尽，该患者既往有胃溃疡病史，腹痛症状也符合胃癌表现，故而进一步检查胃镜从而发现胃角部病变。该患者腹腔占位首先考虑胃癌转移灶，包绕脾动脉及肝总动脉，目前暂无手术指征，同意大家意见，行EUS+FNA明确其性质，待病理回报后，拟先行新辅助治疗。
四、普外四科汤靓主治医师《慢性胰腺炎一例》
患者32岁男性，因“反复上腹部疼痛6年余，伴间断性黄疸9月”入院。患者于年4月无明显诱因出现中腹部疼痛，持续性胀痛，持续时间2-3天，至医院行腹部CT提示“急性胰腺炎”，甘油三酯：30mmol/L↑，血尿淀粉酶升高（具体不详），予禁食、补液、抗感染、抑酶、降脂等治疗后患者上述症状好转。后-年上述症状反复发作，平均一年3-4次，上述治疗后均能缓解。年起出现血糖升高，最高空腹血糖12mmol/L，给与胰岛素控制血糖，血糖控制尚可。-05-04患者再次出现上腹部疼痛，伴巩膜黄染，医院查“TBIL51.8umol/L↑，DBIL25.5umol/L↑，血淀粉酶U/L↑”，行胸腹部CT示“胰头、胰尾囊性低密度病灶，提示慢性胰腺炎，脂肪肝，脾大，胆总管扩张”，上腹部MRI示“胰腺头部增大，信号异常，考虑为胰腺炎，脾脏肿大，门静脉高压，胆囊压力增高，肝内胆管轻度扩张”，予禁食，抗感染，抑制胰腺分泌，止痛及补液治疗后患者上述症状无明显改善，遂至我院消化内科，于-05-24行ERCP+EST+柱状水囊扩张+支架植入术（植入胰管+胆管内塑料支架），术后症状改善出院。后患者上述症状再发，间断出现上腹部疼痛，伴皮肤、巩膜黄染，于-07-10再次入院行ERCP+胆管内支架置入+ENBD术。症状好转后出院。于-09-12行“ERCP+胆总管结石取出术+胰管塑料支架及胆管金属支架置入术+鼻胆管引流术”。-10-17再次行“ERCP+ENBD术”，术后予抗感染、抑酸护胃、补充胰酶治疗。-12-14患者无明显诱因出现中上腹持续性剧痛，持续2-3小时后，伴小便发黄，后就诊于医院，消炎、保肝等对症治疗，-12-19出现皮肤巩膜黄染，大便呈白陶土色。-12-22体温升高，最高达38.8度，无寒战，予药物对症治疗后，体温正常后，于-12-27行“ERCP+气囊取石+ENBD术”。患者出院后仍有反复上腹部不适，间断性黄疸及发热。-01-23来我院复查胰腺CT平扫+增强提示：1、慢性胰腺炎，假性囊肿形成，胰管扩张，胰管内引流管置入，胰源性门脉侧枝形成，脾大，请结合临床。2、慢性胆囊炎，鼻胆管置入。目前鼻胆管引流通畅，每日引流胆汁约ml。患者自发病以来，体重减轻35Kg。入院查体：巩膜轻度黄染，腹软，全腹无压痛及反跳痛，全腹未扪及包块，肝、脾肋下未及，肠鸣音正常。入院查肝功能：TBIL45.3umol/L↑，DBIL15.1umol/L，Alb43g/L，ALTU/L↑，AST46U/L↑，r-GTU/L↑，AKPU/L↑，AMYU/L↑；肿瘤标志物：CEA5.25ug/L↑，AFP、CA19-9、CA15-3、CA、CA均正常。腹部B超提示：1.脂肪肝；2.胆囊胆汁淤积；3.门静脉增宽；4.慢性胰腺炎、主胰管扩张；5.脾大。
影像科钱懿主治医师：该患者为慢性胰腺炎、反复胆道感染病史，年1月胰腺增强CT显示胰腺较丰满，密度不均匀，胰头部及胰尾部见数个类圆形低密度影，最大者位于胰尾部，长径约2.5cm，胰腺周围脂肪间隙欠清，胰管稍扩张，内可见一支架影。门静脉增粗，脾静脉局部变细，胃底部、胰腺周围见大量增粗、迂曲血管影，可见胃网膜左右静脉曲张。胆囊体积较小，壁增厚，增强扫描较均匀强化，可见鼻胆管影，肝内外胆管无明显扩张，脾脏明显增大，腹腔内无积液。诊断为慢性胰腺炎，假性囊肿形成，胰管扩张，胰源性门脉侧枝形成，脾大。
普外四科汤靓主治医师：该患者病程较长，早起考虑为高脂血症引起的急性胰腺炎，反复发作，逐渐转变为慢性胰腺炎，合并假性囊肿及糖尿病。后期阻塞性黄疸及胆道感染考虑为慢性胰腺炎造成胆管下段局部狭窄，胆汁流通不畅，加上反复支架置入，易继发胆泥、结石形成。目前患者主要需保证胆汁引流通畅，避免再次胆道感染发生，近一年内科保守治疗效果不佳，在排除手术禁忌后可考虑外科手术治疗，可考虑行胆肠吻合术。目前虽有胰源性门脉侧支形成，但无出血病史，胃镜也未见明显曲张血管，可暂予以观察。
普外科邵成浩主任：详细了解该患者病史及复习其影像学资料，可将该患者病史及治疗分为两个阶段：一、17年5月前，反复发作的急性胰腺炎阶段，每次主诉均为腹痛，查淀粉酶高，胰腺CT及MRI提示胰腺肿胀渗出并伴有假性囊肿形成，未见胆管的扩张及结石，结合其高血脂病史及既往BMI指数高，其胰腺炎的原因考虑为高脂血症，病程较长并发糖尿病；二、17年5月后反复胆管炎发作阶段，此期间患者监测血脂轻度升高，主要表现为反复的腹痛及阻塞性黄疸，ERCP可见胆管内胆泥及结石形成，胆总管下段狭窄。反复胆总管及胰管支架置入，本身支架的异物反应可能促进胆泥及结石形成，再次发作间隔时间较短。该患者目前的主要问题是反复胆道感染及胰源性门脉高压的形成。建议自鼻胆管行胆道造影，观察肝内外胆管情况，判断有无结石、胆管狭窄，视造影情况制定下一步治疗方案。手术方式可考虑行胆囊切除+胆肠吻合术+脾脏切除术。该患者长期胆道感染、支架反复置入取出、慢性炎症刺激会导致胆管壁的增生或局部狭窄，如行T管引流，术后胆汁流通不畅，极易再次出现胆道感染，因此建议行胆肠吻合术，该患者肝内外胆管扩张不明显，行胆肠吻合难度较大。该患者目前影像学检查无明显胰头部癌变的证据；胰腺炎主要为胆源性胰腺炎，解除胆道梗阻即可改善症状；长期的慢性刺激，局部炎症相对较重，曲张血管往往较多，门静脉与胆管壁炎症黏连紧密，不易解剖分离；因此该患者目前暂不考虑行胰十二指肠切除术，术后需密切随访观察。胰源性门静脉高压（pancreaticsinistralportalhypertension，PSPH）是指由于胰腺疾病及其并发症致使睥静脉受压、扭曲、管壁炎性增厚或管内堵塞，脾静脉血栓形成，影响脾静脉回流，导致脾静脉压力增高，最终脾脏肿大和脾胃区静脉压增高。对于无出血史的PSPH患者，只要能及早纠治胰腺疾病，使脾静脉通畅、压力降低，脾功能亢进消失，可避免手术治疗。脾脏切除适用于脾静脉阻塞引起的门静脉高压症或伴有脾功能亢进引起三系细胞严重降低。在慢性胰腺炎、假性胰腺囊肿、胰腺周围纤维化等情况下，单纯切除脾脏有时非常困难，可行联合胰腺体尾部的脾切除术。
会议现场
作者：汤靓编辑：杨光
审校：陈丹磊总编：邵成浩
年02月26日
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