近年来,随着中国CFDA对医药行业的改革深入(如扩大药品审评队伍,实施优先审评制度等),我国有关药品注册积压的问题已得到明显改善,正是这些利好*策的颁布与实施才加速了一些颇具临床治疗价值和临床急需的药品在中国上市。值得一提的是,具有划时代里程碑意义的心衰药物诺欣妥在中国的上市时间仅晚于在美国上市时间2年,诺欣妥在中国的上市见证了创新药造福中国患者不再是梦。
据悉,年我国CFDA首次批准进口药品47个,包括36个首次获批进口的小分子类药物和生物制品,10个新型制剂或新复方制剂,以及1个仿制药首次获批进口(SunPharmaceutical的酒石酸利斯的明胶囊)(详见表1)。在首次获批进口的36个药物中,分别有31个小分子类药物,5个生物制品。这些药物所涉足的治疗领域有抗肿瘤、抗感染、降糖药、呼吸、循环和神经系统等多个领域。首次获批的上述这36个小分子和生物制品具有相当大的临床地位和商业价值,分别在各自领域发挥重要作用。值得一提的是,在首次获批的36个药物中有七成以上的药物是通过优先审评流程获批。
在获批的制药企业中,强生、勃林格殷格翰和诺华绝对是本年度的大佬,分别有5个产品获批进口,其次是阿斯利康,有4个产品获批进口,辉瑞也不甘落后,有3个产品获批进口,其他企业获批产品多为1~2(详见表1和表2)。
小分子类药物和生物制品
表1CFDA首次批准的进口药品
(小分子类药物或生物制品)
抗肿瘤药
毋庸置疑,无论在城市还是农村,肿瘤都已成为当今威胁中国居民健康最大的因素。随着人口的老龄化以及环境污染的加重,我国各肿瘤的发生率只增不减,其中肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌已成为中国目前发病率位居前5的肿瘤。肿瘤因发病机制复杂,转移快,复发率高,治疗副作用大和治疗效果不理想等难点而使已有药物远不能满足现有临床需求,临床中急需颇具代表性的里程碑式药物问世以降低人类因林林种种的肿瘤所带来的痛苦。
年中国CFDA共首次批准进口9款抗肿瘤药物,除默沙东的四价人乳头瘤病毒疫苗为一款用于预防宫颈癌的疫苗外,其余8个抗肿瘤药物均为小分子类抗肿瘤药物。其中,勃林格殷格翰的吉泰瑞和阿斯利康的泰瑞沙用于治疗非小细胞肺癌;诺华的捷恪卫,新基的维达治和强生的亿珂用于治疗血液科肿瘤;诺华的维全特用于治疗肾癌和软组织细胞癌;罗氏的佐博伏用于治疗黑色素瘤;拜耳的拜万戈则是用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌。
泰瑞沙是阿斯利康开发的第3代EGFR抑制剂,从临床试验至上市许可仅历时两年半的时间,泰瑞沙也因此成为阿斯利康史上研发速度最快的新药。尽管肺癌已有多种治疗方案,但肺癌仍是全球死亡率最高的癌症,已有药物远不能满足现有临床需求。泰瑞沙是首个获批的用于治疗EGFRTM突变阳性的转移性非小细胞肺癌。已有多项临床试验研究结果显示,泰瑞沙能显著减缓或阻止TM突变而产生耐药的非小细胞肺癌患者的病情进展,或缩小已有肿瘤。泰瑞沙副作用轻微,主要不良反应有红疹,呕吐,腹泻和食欲下降等。
吉泰瑞是首个获批的第2代、不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),用于一线治疗经临床检验证实患者肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性非小细胞肺癌,以及二线治疗肺鳞癌。吉泰瑞对第一代EGFR-TKIs耐药的突变细胞仍有作用。吉泰瑞是唯一证实在一线治疗EGFR常见突变肺癌患者中与化疗相比有显著总生存获益的肺癌靶向药物,且可以提高患者的无进展生存期(PFS),提高客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。与吉非替尼相比,吉泰瑞的2年无进展生存率提高1倍。吉泰瑞耐安全性和受性良好,主要不良反应有腹泻、甲沟炎、口腔炎和呕吐等。
维全特是一种VEGFR抑制剂,临床上用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)和软组织肉瘤(STS)。迄今为止,维全特已在全球多个国家和地区获批用于治疗晚期RCC。RCC是一种常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率约占全身肿瘤2%-3%。临床研究结果显示,维全特可有效治疗晚期或转移性RCC,其改善患者PFS的疗效与舒尼替尼相似,安全性和可能影响生活质量方面的结果维全特则更占优势。维全特的常见不良反应是腹泻,高血压,疲乏,恶心,食欲下降,呕吐和谷丙转氨酶升高。
骨髓纤维化(PMF)是一种骨髓增殖性肿瘤,以骨髓中出现网状纤维和胶原纤维为特征的疾病,其进展表现为不断纤维化的骨髓组织、贫血和脾肿大,伴有严重的全身症状疲劳、盗汗和骨痛等。PMF有向急性白血病转化的风险,10年内转化率达到20%。PMF的整体中位生存时间5.7年,高危患者生存期仅为2.3年。捷恪卫是一种强效JAK1/2抑制剂,通过下调JAK-STAT信号通路达到靶向治疗目的。捷恪卫是美国FDA批准的首款治疗PMF的靶向药物,捷恪卫的问世为PMF患者未满足的临床需求提供了一种可能,具有划时代的里程碑式意义。
亿珂是全球首个获批上市的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,也是获美国FDA突破性疗法批准的第2个药物。亿珂在中国获批的适应症有套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。目前获FDA批准用于治疗CLL的靶向药物不足10个,亿珂是首个在中国获批用于治疗CLL的靶向药物。亿珂目前已在全球80多个国家或地区上市,其市场增长强势,年全球销售额为44.66亿美元,是全球抗白血病药物市场中增长最快的品种。亿珂在中国的上市预计有望将驱动其全球市场销售额的进一步增长。
抗丙肝药
于年首次被Choo等人发现的丙肝病毒至今已近30年,丙肝病毒通过血液、母婴、性传播等途径传播引起感染,其中约80%患者能自愈,约20%患者体内持续存在丙肝病毒而演变为慢性感染。随着时间的推移感染丙肝病毒20~30年有10%~20%的患者发展为肝硬化,1%~5%患者会因发生肝细胞癌(HCC)死亡。有数据表明,全球丙肝的感染率约为3%,共约1.8亿人。中国丙肝患者约万人。
丙肝的经典疗法是抗病毒药利巴韦林联合干扰素,但其仅对部分病毒有效,且不良反应明显、治疗周期长,患者依从性差,复发率高而使其临床应用受限。年以来,抗丙肝药物的问世为丙肝的治疗提供了新的循证医学手段,随着这些药物的问世及临床应用,丙肝的药物治疗已从干扰素依赖的经典治疗方案迈进了非干扰素依赖的新时代。其中,家喻户晓的索华迪就是新型抗丙肝药物的代表。
年我国CFDA年首次批准进口的8款抗感染药中有6款直接作用抗病毒药物(DAA)的抗丙肝药,这些药物的获批为我国丙肝患者打开了一扇明亮的“窗”。要知道,在DAA获批进口之前,我国丙肝治疗主要依赖干扰素,利巴韦林等传统药。然而,很多患者因无法耐受干扰素治疗而失去了治愈机会。DAA药物的上市实现了无干扰素条件下的丙肝治愈。
在获批进口的6款DAA药物中包括全球明星药物索华迪,艾伯维的维建乐+易奇瑞组合方案,百时美-施贵宝的速维普+百立泽组合方案,以及强生的奥莱森。其中,被誉为开启“愿世界再无丙肝”新时代的索华迪是吉利德的百亿重磅药物,索华迪目前已在包括中国在内的80多个国家获批上市,全球已有多万患者从以索华迪为基础的治疗方案中获益。索华迪可用于治疗覆盖6种基因型的抗丙肝药物,而百时美-施贵宝的速维普联合百立泽方案,以及艾伯维的维建乐联合易奇瑞方案均适用于丙肝基因型1患者。此外,索华迪还适用于丙肝病毒/艾滋病病毒-1共感染的患者。
呼吸系统用药
年我国CFDA首次批准了2款用于治疗呼吸系统用药,分别是勃林格殷格翰的维加特和诺华的茁乐。其中,维加特用于治疗特发性肺纤维化,茁乐用于治疗中重度过敏性哮喘。
维加特是一种酪氨酸激酶抑制剂。临床研究结果显示,维加特延缓肺功能下降、减少急性加重次数和改善生活质量等若干指标方面作用显著,安全性和耐受性良好,主要不良事件有恶心,呕吐,腹泻以及肝酶升高。除维加特外,目前用于治疗特发性肺纤维化的药物还有艾思瑞(吡非尼酮)。维加特和艾思瑞的问世结束了肺纤维化无药可用的时代。
哮喘是一种慢性气道炎症性疾病。哮喘患者接触过敏原从而导致IgE介导的超敏反应时诱发哮喘的最常见的危险因素。全球有3亿哮喘患者,每年约有25万患者死于哮喘。近年来,随着环境污染的加重,哮喘的发病率和死亡率呈上升趋势。通常,大多数哮喘患者可通过吸入糖皮质激素和长效β-受体激动剂治疗而得到很好控制,但仍有5%-10%的患者的哮喘症状不能得到控制,该市场仍存在未能满足的临床需求。
曾荣获“盖伦奖”的茁乐是一种重组人源化IgE单克隆抗体,能与血循环中的IgE高度特异性结合,阻断IgE与效应细胞膜表面受体相互作用,阻止效应细胞脱颗粒,从而影响哮喘炎症反应的发生和发展。临床研究结果显示,茁乐可减少糖皮质激素的用量,改善哮喘症状评分,减少哮喘的急性发作和入院率,改善患者生活质量。茁乐安全性良好,主要不良反应有注射部位红肿、上呼吸道感染、头痛和咽喉炎等。
茁乐是首个创新型靶向抗哮喘药物,也是我国CFDA批准的唯一一款用于治疗哮喘的单克隆抗体。迄今为止,茁乐已在全球90多个国家获准上市,茁乐为对其他抗哮喘药物不佳的患者提供了一种新的治疗方案,对难治性哮喘的治疗已发挥非常重要的作用,茁乐在中国的问世将推动我国哮喘的精准治疗,预计将有不少患者从中获益。据悉,年茁乐的全球销售额为26.93亿美元。
降糖药
糖尿病是一种由遗传和环境因素共同作用而引起的以糖代谢紊乱为主要表现的综合征。年全球20-79岁的糖尿病患者已达3.82亿,发病率为8.3%,而我国年成人糖尿病患病率高达11.6%,约占全球糖尿病患者总数的1/3。我国已成为全球糖尿病患者最多的国家。血糖控制不佳,心血管等并发症如心肌梗死、脑卒中等明显增加。此外,糖尿病慢性化可引发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等并发症,给社会和家庭造成巨大负担。
年我国CFDA首次批准了5个降糖药。其中,阿斯利康的安达唐、勃林格殷格翰的欧唐静,以及强生的怡可安为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,诺和诺德的诺和达为胰岛素类药物,赛诺菲安万特的利时敏为GLP-1类似物。
SGLT2抑制剂是近年来研发的热点,SGLT2抑制剂通过选择性地抑制SGLT2,减少近端肾小管葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄来降低血糖浓度。SGLT2抑制剂的作用机制不依赖胰岛素,降低糖化血红蛋白(HbA1c)0.5~1.0%。临床研究结果显示,SGLT2能有效降低血糖、减轻体质量、降低血压,最长见的不良反应为生殖泌尿道感染。单独服用不增加低血糖风险,联合胰岛素或磺脲类药物时,可增加低血糖风险。
安达唐是全球首个获批的SGLT2抑制剂,也是中国CFDA批准的首个SGLT2抑制剂。欧唐静是怡安可和安达唐之后获FDA批准的第3个SGLT2抑制剂,也是首个和唯一一个获批用于患有心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡风险适应症的药物。
诺和达是我国CFDA批准的首个超长效基础胰岛素类似物,用于改善1岁以上糖尿病患者血糖控制情况。诺和达的半衰期为25小时左右,作用时间达40h,个体内变异性更低。德谷胰岛素BEGIN:ONCE中国队列研究显示,在未使用过胰岛素的中国2型糖尿病患者中,与甘精胰岛素相比,改善HbA1c水平非劣于甘精胰岛素。
利时敏则是一种每日一次皮下注射给药的短效GLP-1受体激动剂,其延缓胃排空降低餐后血糖作用明显,对胰岛素分泌的作用弱,甚至可节约餐后胰岛素分泌。利时敏可显著降低HbA1c,餐后血糖和空腹血糖水平。此外,利时敏还有减轻体重,耐受性良好等优势,可满足体重超标患者对体重控制的需求。在中国人群研究结果显示:利时敏可降低HbA1c0.36%,在降低HbA1c方面不及利拉鲁肽和艾塞那肽。然而,在降低餐后血糖方面则优于利拉鲁肽。
肌肉-骨骼肌系统用药
年我国CFDA首次批准3个肌肉-骨骼肌系统用药。这3个药物分别是辉瑞的尚杰,默沙东的布瑞亭和强生的欣普尼,其中尚杰和欣普尼用于治疗类风湿关节炎(RA),布瑞亭用于治疗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。
RA是一种慢性自身免疫性疾病,全球患病人数占总人数的1%,主要累及滑膜和关节。RA是一种难治性的慢性炎症性疾病。尚杰是一种JAK3激酶抑制剂,用于治疗RA。临床试验证实,尚杰可改善RA的临床症状和体征,减缓关节结构损伤,改善机体功能,其主要不良反应包括头痛、头晕、恶心、呕吐、鼻咽炎、呼吸道感染等。尚杰的问世对治疗RA具有划时代的里程碑意义。据悉,年尚杰的全球销售额为13.45亿美元。
欣普尼是一种每月皮下注射一次的全人源化抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)单克隆抗体类药物,靶向并中和可溶性和跨膜活性形式的TNF-α,阻止其与TNF受体结合,从而抑制TNF的生物活性。欣普尼在中国获批的适应症有活动性强直性脊柱炎;联合甲氨蝶呤(MTX)治疗对MTX在内的改善病情抗风湿药物疗效不佳的中到重度活动性类风湿关节炎。
布瑞亭是近20多年来肌松弛药领域的一项重大突破。布瑞亭是一种修饰后的γ-环糊精,能选择性地与肌松弛罗库溴铵和维库溴铵结合,将肌松弛药包裹住,使神经肌接头处的肌松药浓度降低,从而逆转神经肌肉功能的阻滞。布瑞亭是迄今为止唯一的一个选择性松弛药拮抗剂,临床上用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的肌肉松弛。布瑞亭的问世为快速诱导中使用罗库溴铵,若出现紧急情况时有必要使用布瑞亭逆转因罗库溴铵导致的肌松弛成为一种可能。
心血管系统用药
年我国CFDA首次批准进口了3个心血管系统用药,其中因用于治疗心衰而名声大噪的诺欣妥就被列入榜单之中,另有2个药物用于治疗肺动脉高压,这2个药物分别是拜耳的安吉奥和爱克泰隆的傲朴舒。
随着人口的老龄化,慢性心力衰竭的发病率、病死率仍呈上升趋势。有数据显示,全球45岁以上人群中的发病率为3%至5%。心衰的治疗主要是以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)及交感神经系统,从而抑制心肌重塑为主。临床中用于治疗心衰的药物主要是有血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂,β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。
诺欣妥是近30年来获批的用于治疗心衰的药物,诺欣妥的问世将心衰的治疗推进了一个新时代。诺欣妥是首个上市的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂,其通过抑制RASS和脑啡肽酶双重作用可有效降低心血管死亡和心力衰竭住院风险。临床研究结果显示,与金标准药物依那普利相比,诺欣妥可降低心血管死亡风险20%,因心衰住院风险21%,全因死亡风险16%。诺欣妥安全性和耐受性良好,主要不良反应有低血压和高钾血症等。
肺动脉高压(PAH)是一种以肺动脉压力增高,伴或不伴小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病,往往引起右心功能衰竭甚至死亡。PAH具有预后差,死亡率高的特点。PAH的自然中位生存期仅2.8年,有心血管系统的“恶性肿瘤”之称。PAH的发病率存在地区和民族差异。美国于-年的调查结果显示,PAH的发病率为2.0/万,患病率为10.6/万。欧美等国家将PAH确定为罕见病。临床中用于治疗PAH的药物主要有前列腺素及其类似物(如伊洛前列腺素和曲前列尼尔),5-磷酸二酯酶抑制剂(西地那非和他达那非),内皮素受体拮抗剂(如波生坦和安立生坦)等。安吉奥和傲朴舒是我国CFDA于年批准的两个用于治疗肺动脉高压的新型靶向药。
安吉奥是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,作用于心肺系统,安吉奥通过刺激NO(一氧化氮)-sGC-cGMP(环磷酸鸟苷)通路,导致cGMP生成增加,最终促进血管扩张。临床研究结果证实,安吉奥可改善PAH患者6min步行距离,肺部血流动力学,肺动脉高压的功能分级和临床恶化时间。另外,安吉奥治疗期间PAH患者的生存期改善明显,1年、2年的生存期增加至87%、94%。安吉奥的主要不良反应有头痛、头晕、消化不良、外周性水肿、恶心、呕吐和直立性低血压等。
由爱可泰隆开发的傲朴舒是继其抗PAH拳头产品波生坦遭遇专利悬崖后推出的一款用于治疗PAH的药物。傲朴舒是一种新型的内皮素受体拮抗剂,其对内皮素A受体和内皮素B受体具有双重抑制作用。傲朴舒因其活性代谢物具有较长半衰期的特点,傲朴舒可每天给药一次,从而提高了患者依从性。临床研究结果显示,与安慰剂相比,10mg傲朴舒全因住院风险明显降低了33.1%,全因导致的平均住院天数降低了31.0%,PAH导致的住院风险降低了51.6%,PAH导致的住院率降低了49.8%,PAH导致的平均住院天数降低了52.3%。此外,傲朴舒具有肝肾毒性低的临床优势,与波生坦相比,使用傲朴舒治疗时可省去了每月一次的肝功能检测。
神经系统用药
年我国CFDA首次批准了4个神经系统类药物,分别是用于治疗精神分裂症的洛珊,治疗帕金森综合征(PD)的安齐莱以及抗抑郁药心达悦。
过去10年,安律凡、再普乐、思瑞康和卓乐定等多个费典型抗精神分裂症药物的腾空出世将神经分裂症药物市场推进了前所未有的巅峰时刻。由大日本住友制药株式会社开发的洛珊就是在那个年代中问世的一款非典型抗精神病药物,其具有多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体双重拮抗剂活性。临床研究结果显示,洛珊可有效改善精神分裂症患者的阳性,阴性和认知症状,且安全性和耐受性良好。
心达悦是一种新型的多重抗抑郁药,作用靶点有5-HT3,5-HT7、5-HT1BA和5-HT1B等,临床上主要用于治疗重度抑郁症(MDD)。心达悦除改善MDD患者相关症状外,还可提高MDD的认知功能,并可预防MDD的复发。心达悦的问世为那些对其他抗抑郁药不应答或不能耐受的患者提供了一种新的治疗方案。值得一提的是,在一项与阿戈美拉汀的头对头临床试验中,研究结果表明,心达悦的疗效优于阿戈美拉汀。心达悦已于年获加拿大心境和焦虑治疗指导组推荐用于重度抑郁症的一线治疗。
用于治疗PD的安齐莱是第二代单胺酶抑制剂,其通过抑制多巴胺降解,增加多巴胺蓄积,减少突触前膜对多巴胺的再摄取,促进多巴胺的释放,改善PD患者的临床症状。
眼科用药
年10月20日我国CFDA首次批准进口了眼科用药丽爱思。
丽爱思是全球首个获批上市的P2Y2受体激动剂,其通过促进泪液和黏蛋白分泌来改善干眼病症状,使泪膜恢复至正常状态,临床上用于治疗干眼病。丽爱思长期使用耐受性良好,有望长期改善干眼患者的临床症状。
皮肤用药
银屑病为免疫相关的慢性复发性炎症性皮肤病,其中炎性细胞因子在其发病中起了重要作用。喜达诺是我国CFDA于年9月25批准的用于治疗银屑病的药物。喜达诺是一种新型靶向白细胞介素12(IL-12)和白细胞介素23(IL-23)完全人源化的单克隆抗体。除用于治疗银屑病外,喜达诺还获FDA批准用于治疗成年患者银屑病关节炎和成年患者克罗恩病。据悉,年喜达诺的全球销售额为40.11亿美元。
新制剂和新复方
年我国CFDA首次批准了10个新制剂和新复方,所涉治疗疾病包括抗感染,哮喘或慢性肺阻塞性疾病,糖尿病,类风湿性关节炎,高血压,癫痫和视网膜静脉阻塞等(详见表2)。
表2年CFDA首次批准的进口的药品
(新制剂和新复方)
茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊(杰润)
我国CFDA于年12月28日批准了诺华的杰润,临床上用于慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎和/或肺气肿)患者中用于呼吸道阻塞的长期维持治疗。杰润是首个在中国上市的双重支气管扩张药物,该药物通过低阻力的Neohaler吸入器给药。杰润由茚达特罗和格隆溴铵组成,其中茚达特罗为长效β2受体激动剂(LABA),格隆溴铵为长效抗胆碱能(LAMA)药物。杰润可同时阻断M3受体和激动β2受体,是全球第一个上市的LABA/LAMA类药物。
注射用艾塞那肽微球(百达扬)
年12月28日,我国CFDA批准阿斯利康的注射用艾塞那肽微球上市,商品名“百达扬”,是国内首个获批的长效GLP-1受体激动剂。注射用艾塞那肽微球为每周给药一次的降糖药,用于2型糖尿病治疗。阿斯利康将国内的销售权利许可给了三生制药。美国FDA于年批准上市。百达扬通过微球技术递送每周1次剂量的艾塞那肽,患者使用时无需滴定,并且可在一天中的任何时间给药。
地塞米松玻璃体内植入剂(傲迪适)
年10月20日,CFDA正式批准艾尔建地塞米松玻璃体内植入剂上市,商品名“傲迪适”,用于治疗成年患者中由视网膜分支静脉阻塞或中央静脉阻塞引起的黄斑水肿,是目前国内唯一获批该适应症的药物,也是国内获批的首个玻璃体腔给药药物。美国FDA于年批准上市,用于治疗由视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿,年EMA批准上市。视网膜静脉阻塞所致黄斑水肿的药物治疗手段有限,包括玻璃体腔内注射糖皮质激素和抗血管内皮生长因子药物,地塞米松玻璃体内植入剂的获批为此类患者提供了一种更长效的治疗选择。
结语
随着我国药品注册审评制度的进一步深化,相信将会有更多颇具临床价值的新药以更快的速度进口中国。昔日一个新药进口中国的时间远远晚于在欧美等发达国家上市8年,10年,甚至更长时间的状况终将成为过去时。
参考文献:略
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4.非典型抗精神分裂症药物数据说------美国FDA历年批准以及处于研发后期的非典型抗精神分裂症药物
5.随着老龄化日趋加剧,帕金森领域机会大于挑战
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排版:雷诺岛
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