肿瘤营养不良的内科治疗原理和原则
马怀幸综述李苏宜审校
中国科学医院（西区）医院
肿瘤营养与代谢治疗科
（合肥中国）
摘要：肿瘤患者营养不良的发生率极高，降低患者治疗耐受性，影响患者生活质量；其内科治疗思路同非营养不良患者有很大区别。准确理解肿瘤患者能量营养素代谢紊乱机制，做出正确的营养诊断至关重要。营养不良肿瘤患者的内科治疗要兼顾抗肿瘤治疗、营养支持、代谢调节、修复维持胃肠功能、减少消耗等。
关键词：营养不良；肿瘤；内科治疗；原则
恶性肿瘤是中国居民的主要死亡原因。肿瘤患者营养不良发生率极高，不仅降低抗肿瘤治疗耐受性，更严重影响患者生活质量，增加死亡风险。肿瘤营养治疗已成为恶性肿瘤多学科综合治疗的重要组成部分。恶性肿瘤营养不良与三大营养素及能量代谢异常状态密切相关。肿瘤患者由于其荷瘤机体的应激状态和肿瘤组织的不断增殖，机体发生能量营养素明显代谢异常，表现为脂肪、蛋白质储存显著下降，厌食、进行性体重下降、贫血、低蛋白血症等，晚期甚至出现呼吸困难、器官衰竭。因此，肿瘤营养不良患者的内科治疗思路不同于非营养不良患者，本文将从以下几方面进行探讨。
1.评估和诊断
完整的营养评估和诊断包括营养风险筛查、营养状态评估和综合测定。非特异性营养风险筛查工具-营养风险筛查（nutritionalriskscreening，NRS）的目的是发现患者营养风险，而不是营养不良。营养状态评估业内多推荐使用患者主观整体评估（Patient-GeneratedSubjectiveGlobalAssessment，PG-SGA）[1]，发现营养不良及其严重程度；进而进行综合测定和系统评估，了解营养不良的类型及原因，确定营养不良的综合治疗方案。综合测定包括能耗水平、应激程度、炎症指标、代谢状况、人体成分分析等；系统评估包括肿瘤因素及脏器功能评估，据影像学检查，明确体内占位性病灶位置、数量和大小，利用病理学和分子生物学手段获得肿瘤的组织细胞学、蛋白或/和核酸水平生物特性，检测肿瘤标志物数据；评判肿瘤患者重要脏器组织功能：进食能力（咀嚼、胃排空、肠功能等）、心肺功能、肝肾功能、骨髓造血功能、皮下组织积液/浆膜腔积液等。同时，进行心理状态及体力活动评估，心理评估通过观察、访谈、心理测验三环节实施，联合抑郁、焦虑自评量表进行评估。综合评估和明确诊断后进行下一步处理。
2.抗肿瘤治疗
肿瘤患者的营养摄入不足及能量-营养素异常代谢状态、梗阻等皆由肿瘤本身所致，有效抗肿瘤治疗减除肿瘤负荷是营养治疗取得成功的有效保障。对于营养状况差、体质弱的患者耐受性差，抗肿瘤风险通常较大。需从疾病评估、抗肿瘤方案选择、营养治疗三大方面着手。对于不能耐受常规治疗的非终末期的营养不良肿瘤患者，在脏器功能允许情况下，在耐受性和高效性之间平衡，尽量选择“低毒高效”的抗肿瘤治疗，包括小剂量化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗、局部治疗等。
2.1化疗
临床常用的细胞周期特异性的紫杉醇和氟尿嘧啶，通常为单药或小剂量联合治疗，通过增加给药次数或延长给药时间、减少单次给药剂量的方式来增加抗肿瘤治疗疗效、减少化疗反应。紫杉醇是一种抗微管药物，通过促进微管蛋白组合、抑制微管解聚、抑制纺锤体的正常形成，将细胞周期阻断于G2/M期，进而导致细胞死亡。紫杉醇分次给药机理是建立在肿瘤生长动力学的概念之上，多次给药可以减少肿瘤耐药细胞的出现和生长，延长紫杉醇在体内的最低有效血药浓度，导致肿瘤细胞最大程度的杀伤，减少单次大量给药的不良反应。紫杉醇周疗法或持续小剂量给药方案在胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤中的疗效已得到证实[2-5]。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是一种广谱抗肿瘤药物，半衰期短，主要杀伤S期细胞，抗肿瘤作用有明显的时间依赖性，长期持续滴注5-FU，维持恒定的血药浓度，使肿瘤细胞暴露于药物的时间延长，持续杀伤不断增殖进入S期的细胞，提高抗肿瘤作用；同时持续小剂量的给药较单次给药明显减少恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应，考虑可能与化疗药物血药浓度的峰值相关。但持续5-FU滴注的腹泻及粘膜炎的发生率较高，治疗期间需积极防治。根据5-FU的抗肿瘤作用机制，小剂量的顺铂及醛氢叶酸在体内通过代谢途径影响四氢叶酸还原酶水平，提高三元复合物的稳定性，增强5-FU对脱氧胸腺苷合成酶的抑制作用而增强其抗肿瘤作用。因此，5-FU联合小剂量的顺铂及醛氢叶酸可提高其疗效，在晚期胃癌、食管癌及合并消化道梗阻的患者中，近期疗效较好，毒副反应小，值得推广。
2.2靶向治疗
靶向治疗是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子为靶点，使用能与这些靶分子特异性结合的药物，特异性地杀伤肿瘤细胞的治疗。针对有驱动基因的患者，疗效好，不良反应小，对营养不良的肿瘤患者，尤其是营养不良发生率最高的消化道肿瘤是可选方案之一。
雷莫芦单抗为血管内皮生长因子受体-2（Vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2,VEGFR-2）拮抗剂，阿帕替尼是小分子口服VEGFR抑制剂，曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体-2（Humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2）单抗，在晚期胃癌的疗效均已明确[6-8]。酪氨酸激酶受体抑制剂在食管鳞癌中单药或联合放化疗有一定作用[9]。厄洛替尼在晚期胰腺癌中延长了患者的生存，尤其在KRAS野生型的患者[10]。白蛋白紫杉醇是紫杉醇与白蛋白的结合形式，针对胰腺癌间质成分的治疗，通过白蛋白与胰腺癌间质中富含半胱氨酸的分泌型酸蛋白结合，打开进入间质的途径，增加肿瘤内紫杉醇的浓度，联合化疗能明显延长患者的总生存期[11,12]。转移性结直肠癌（metastasiscolorectalcancer,mCRC）抗肿瘤治疗以靶向联合化疗为主。贝伐珠单抗及西妥昔单抗在mCRC中的应用已非常明确，联合化疗或维持治疗均可获益。瑞戈非尼是一种新的口服多激酶抑制剂,对于既往治疗后进展的mCRC的患者可延长生存期[13]。呋喹替尼是一种高选择性的VEGFR长效抑制剂，研究显示其能显著延长2线以上治疗失败的mCRC患者的总生存期[14]。维罗非尼是一种口服的BRAFV抑制剂，联合西妥昔单抗和伊立替康在BRAFV突变型mCRC中可有临床获益[15]。NSCLC、胃肠间质瘤、肝癌、肾癌等的靶向治疗在临床中应用已非常广泛，有些已作为一线治疗。
2.3免疫治疗
肿瘤的免疫治疗按治疗原理可分为非特异性免疫调节剂治疗、肿瘤疫苗治疗、免疫检查点阻断治疗和免疫细胞治疗。近年来比较热门的是免疫检查点阻断治疗：即利用免疫检查点抑制剂恢复T细胞的激活状态，借助人体免疫系统释放毒性因子等达到杀灭肿瘤目的的治疗，临床疗效与化疗和靶向治疗相比，具有更加持久的反应，使患者具有更好的生存和生活质量。在营养不良肿瘤患者中可作为抗肿瘤方案之一，但对一般情况太差的患者不宜使用，因为免疫治疗需在一定的免疫基础上激活人体的免疫功能，会有一些自身免疫相关的不良反应，甚至有些导致生命危险[16]。目前研究比较深入的是细胞程序性死亡受体1(programmeddeath1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmeddeathligand1，PD-L1)，以及细胞毒性淋巴T细胞抗原4（cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CTLA-4）。Pembrolizumab是人源化、选择性IgG4-к单克隆抗体，可以结合PD-1从而阻断其与配体的结合。Pembrolizumab单药或联合化疗在胃癌中的一线、二线、三线及以上治疗中均显示出一定疗效，且不良反应可以耐受[17,18]；已被FDA批准用于PD-L1阳性晚期胃癌/GEA的三线治疗和微卫星不稳定性高/错配修复基因缺陷（microstatelliteinstability-high/deficientmismatchrepair,MSI-H/dMMR）的晚期胃癌/GEA的二线治疗。Nivolumab是抗PD-1的IgG4抗体，多中心的III期RCT研究显示nivolumab单药在胃癌或GEA的多线治疗中作用[19]。Avelumab是人源化PD-L1单克隆抗体，在晚期胃癌患者中有一定疗效[20]。Pembrolizumab对于既往治疗失败的PD-L1高表达的晚期食管癌患者有一定疗效[21]。胰腺癌的免疫治疗显示了一定的临床疗效，免疫检查点抑制剂联合肿瘤疫苗、靶向治疗及传统化疗是未来治疗方向之一[22]。恶性黑色瘤、NSCLC、肾癌、尿路上皮癌等实体瘤中PD-1/PD-L1、CTLA-4抗体的应用已非常广泛，疗效确切。
2.4内分泌治疗
肿瘤细胞的生长繁殖受激素影响的瘤种，治疗中可应用一些激素或抗激素类物质以使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，从而抑制肿瘤的生长，即内分泌治疗。内分泌治疗是很多肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等激素相关肿瘤的主要治疗手段之一，疗效显著，治疗方便，耐受性更好，尤其对肿瘤营养不良的患者是优选方案之一。中国乳腺癌内分泌治疗专家组认为对于激素受体阳性的转移性乳腺癌，内分泌治疗是一线治疗，而非化疗，有证据表明，一线化疗和内分泌治疗的疗效相似，但内分泌治疗的不良反应较轻，费用也相对较低[23]。前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，内分泌治疗用于晚期前列腺癌一线治疗，能改善患者症状、明显延长生存。对雌、孕激素受体阳性的晚期子宫内膜癌、卵巢癌患者可使用抗雌激素类、孕激素类，均显示有一定疗效。使用孕激素期间需注意可能对引起血糖、血脂代谢异常、水钠潴留及血栓风险等。
总之，对营养不良的肿瘤患者选择适合的、毒副作用小的抗肿瘤治疗非常重要，同时需联合营养支持、代谢调节及其他减症治疗。治疗期间密切随访、评估患者的病情，治疗有效后肿瘤负荷减少、梗阻及其他症状缓解、营养状况改善，根据情况及时调整化疗方案、剂量及给药途径等，针对不同瘤种更换目前循证医学公认的抗肿瘤治疗方案。
3．营养支持治疗
营养支持治疗是肿瘤营养不良患者治疗基础，贯穿整个治疗过程，准确评估、诊断及正确应用营养支持是临床医师必备技能之一。营养不良治疗的基本要求是满足能量、蛋白质、液体及微量营养素的目标需要量；最高目标是调节异常代谢、改善免疫功能、控制疾病、提高生活质量、延长生存时间[24]。
ESPEN肿瘤患者营养指南认为尽管肿瘤相关营养不良概念有许多，但均存在食物摄入减少和代谢紊乱[25]。肿瘤患者常存在营养摄入不足，并与体重降低相关。一项纳入例大样本的研究发现，低体质指数和体重丢失量均可独立预测患者总生存[26]。恶性肿瘤患者系统炎症反应综合征常见，大量炎性因子影响代谢途径：①蛋白质代谢异常：骨骼肌及内脏蛋白大量分解消耗，急性期蛋白质合成增加相关，机体出现负氮平衡、低蛋白血症、血浆氨基酸普异常及骨骼肌萎缩等；②碳水化合物代谢异常：与胰岛素抵抗及糖耐量降低相关，血糖升高，糖酵解增加，体内产生大量乳酸；③脂代谢异常：脂肪组织分解增加，体脂储存下降，血浆游离脂肪酸浓度升高等。患者的体重降低、体能活动下降以及系统性炎症反应均与不良预后、抗肿瘤治疗不良反应增加导致治疗计划减少或中断，以及生活质量降低独立相关。同时，三者之间互相影响，导致患者总体状况和健康的持续恶化。
入院后经过营养风险筛查与评估，对于已存在营养不良或营养风险的患者推荐给予营养治疗。PG-SGA≥9分，定性评估为重度营养不良的非终末期患者是营养治疗的绝对指征；PG-SGA评分4～8分，定性评估为中度营养不良是营养治疗的相对指征；无营养不良的患者不推荐常规营养支持治疗。肿瘤营养支持治疗应遵循五阶梯原则[24]：首选是营养咨询，营养咨询+饮食仍不能满足需要时，推荐口服营养补充（oralnutritionsupplement,ONS）；如果营养干预（咨询+ONS）后经口进食仍不充分，则推荐肠内营养；如肠内营养仍不充分或不可实施，则推荐肠外营养。全肠内营养支持多用于上消化道完全梗阻、吞咽困难、重症黏膜炎、食管气管/纵膈瘘、严重胃瘫等的患者，常用的途径有鼻胃管、鼻肠管、胃造瘘、空肠造瘘，肠内相比肠外途径的优势是维持肠道屏障，较少的感染并发症和较低的费用。临床工作中，大多数是部分肠内联合肠外营养支持治疗。如经口摄食长时间严重减少，推荐在数天内只能缓慢增加（口服、肠内或肠外）营养，防止再喂养综合征的发生。对预计生存不足2个月的患者，不推荐肠外营养支持，因其风险比益处更大，以维持水电解平衡及减症对症处理为主。
不同肿瘤患者的静息能量消耗（restingenergyexpenditure,REE）不同，准确的能量需求依赖于REE计算，临床可使用人体成份分析及代谢车进行测量。中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐，建议采用20～25kcal/kg/d计算非蛋白质热卡（肠外营养），25～30kcal/kg/d计算总热卡（肠内营养）。同时兼顾患者的应激系数、年龄系数及活动系数。荷瘤状态下碳水化合物和脂肪各占非蛋白能量来源50%；非荷瘤状态下三大营养素的供能比为碳水化合物50%～55%、脂肪25%～30%、蛋白质15%。
ESPEN指南推荐蛋白质摄入量应高于1g/kg/d，如果可能，应增加到1.5-2.0g/kg/d。REE/氮的比值接近kcal/g氮。推荐选择富含支链氨基酸制剂。对于存在胰岛素抵抗伴体重丢失的患者，推荐高脂肪/碳水化合物的供能比，以增加饮食的能量密度，减少血糖负荷。胰岛素抵抗患者的肌细胞对葡萄糖摄取和氧化的功能受损，但是利用脂肪的能力是正常或增加的，因此提高脂肪/碳水化合物的供能比可能有益。可选择甘油、果糖替代葡萄糖，应用葡萄糖时联合应用适量胰岛素和补钾。中长链脂肪乳是指中链和长链甘油三酯各占50%的一类脂肪乳剂，较长链脂肪乳更易为人体摄取，安全性也较好，推荐使用。对于维生素与微量元素推荐约等于生理剂量，如不存在明确的微量元素缺乏，不推荐大剂量使用微量营养素。营养支持治疗易引起矿物质血清水平出现波动且幅度较大，应加强监测，及时处理。
4.代谢调节治疗
代谢调节剂是指一大类减少机体分解代谢、促能量-营养素吸收合成代谢、为生长迅速细胞提供必需营养底物的化学药物、生物类激素和具有药理作用的营养素等。代谢调节治疗在营养不良肿瘤患者的治疗中必不可少，临床常用的有ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺、支链氨基酸、沙利度胺、烟酰胺、胰岛素、糖皮质激素、孕激素、COX-2抑制剂、左卡尼汀等。
ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3polyunsaturatedfattyacid,ω-3PUFA）能降低IL-1、IL-6、CRP、TNF-α、PMF、LMF等多种炎症的表达及静息能量消耗，抑制蛋白酶体途径介导的肌肉蛋白分解，维持氮平衡，增加能量摄入、减轻胰岛素抵抗、高脂血症。研究显示ω-3PUFA能改善患者的食欲、体重、瘦体组织及体力活动等[27]。谷氨酰胺是体内的半必须氨基酸，是核酸及蛋白质合成的前体物质，体内快速增殖的细胞对其有高摄取，是肠粘膜及淋巴细胞等的主要能量来源，在促进肠粘膜细胞增殖，维持肠屏障功能有重要作用；是谷胱甘肽的前体，通过维持抗氧化系统而参与机体的免疫保护。放化疗导致的口腔黏膜炎及腹泻在临床中很常见，补充谷氨酰胺能减轻化放疗所致的口腔黏膜炎、放射性肠炎、呕吐、腹泻、神经毒性等不良反应；对于肠功能不全的患者恢复和维持肠屏障功能、防止肠源性感染等方面有重要作用。支链氨基酸，可减少肌肉蛋白和肝脏等内脏蛋白分解，促蛋白合成，纠正负氮平衡，对改善肿瘤患者的肌肉减少，增加去脂体重、维护肝脏功能，改善厌食与早饱。精氨酸及核苷酸在维持体内氮平衡、机体免疫力、逆转肿瘤恶液质等方面有一定作用，是肿瘤免疫营养治疗的重要组成部分，多推荐与其他免疫营养联合使用。沙利度胺主要是通过特异性地调节肿瘤坏死因子-α的水平，同时调节其他细胞因子的水平和机体的免疫状态，能够显著地减轻机体对炎症的反应；具有中枢抑制作用，可改善患者恶心、呕吐、失眠；同时有抑制血管生成、减少整合素亚基形成及通过环氧化合物酶-2降低瘤内微血管密度的抗肿瘤作用。在肿瘤厌食与恶液质的治疗中可增加患者的体重及改善患者的营养状况[28]。烟酰胺参与细胞能量代谢，通过调控多种信号通路在抗氧化、抗炎、代谢调节等方面发挥细胞保护作用。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，可促合成作用，减低分解代谢。多数肿瘤患者伴有糖代谢紊乱，糖耐量降低、胰岛素抵抗，适量使用胰岛素，使血糖维持在正常水平，可改善微量营养素的摄取和脂肪代谢。同时有研究显示胰岛素可增加肿瘤细胞对化疗药物敏感性[29]。而肿瘤控制后，血糖水平可改善甚至恢复正常。但由于肿瘤患者自身代谢、摄食、抗肿瘤治疗等特点，血糖波动大，需密切监测调整胰岛素用量，避免低血糖的发生。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，同时有抗厌食作用。在纳差或厌食的肿瘤患者短期内（1～3周）使用皮质类固醇以提高食欲，改善患者生活质量，但是需注意可能带来的不良反应，如肌肉萎缩、胰岛素抵抗、感染等。目前没有足够证据推荐某特定的皮质类固醇药物优于其他皮质类固醇，但临床中建议使用中短效皮质激素以减少长效激素的不良反应。孕激素（甲地孕酮、甲羟孕酮）可诱导下丘脑产生神经肽而刺激食欲，同时抑制IL-1、IL-6和TNF-α等炎性细胞因子活性，减缓肿瘤患者炎性状态，促进蛋白质合成，增加脂肪组织。系统评价显示肿瘤患者使用甲地孕酮能够有效提高患者的食欲和体重，但也导致患者水肿、血栓的发生率[30]。因此，使用过程中需严防血栓栓塞的发生。对于水肿、撤退性阴道出血等不良反应予以积极对症处理可改善。非甾体类抗炎药物可能减轻肿瘤和宿主组织的急性期蛋白和细胞因子的释放。COX-2抑制剂塞来昔布联合其他代谢调节剂可增加瘦体组织，改善总的日常活动能力、功能状态以及肿瘤恶液质综合征[31]。左卡尼汀参与胞内长链脂肪酰辅酶A进入线粒体基质内行β氧化产生能量，与组织能量代谢关系密切，可改善肿瘤患者宏量营养素及能量代谢紊乱、缓和荷瘤机体炎症，在纠正肿瘤患者能量代谢异常的治疗中可能发挥重要作用[32]。
5.胃肠道功能维持治疗
肿瘤营养不良常伴有肠功能障碍，胃肠道是营养物质消化吸收器官，且肠道是人体最大免疫屏障器官，胃肠道功能障碍不仅影响营养物质摄入、吸收，且肠道菌群异位易致肠源性感染、败血症等，因此，维持胃肠道功能治疗是肿瘤营养不良综合治疗的重要组成部分。肠功能障碍常见原因：腹盆腔转移性肿瘤浸润肠壁，癌性及抗肿瘤治疗（手术、放化疗等）相关性肠梗阻，放射性肠炎，化疗药物所致肠粘膜弥漫性损伤，恶液质、长期全胃肠外营养致消化道黏膜萎缩等。常见表现有腹胀、腹痛，恶心、呕吐，纳差，肠鸣音异常，腹泻，肛门排便、排气减少或消失，体重下降，乏力及水、电解质紊乱等。处理上包括：促进食欲；促进胃肠动力恢复；肠道屏障修复与维护：积极治疗恶性肠梗阻、放射性肠炎、恶液质等，尽量经口进食或肠内营养（鼻胃管、鼻肠管、胃造瘘、空肠造瘘等）支持，适量补充谷氨酰胺、益生菌、膳食纤维，审慎、合理使用抗生素；积极治疗原发病：胃肠功能障碍由肿瘤本身所引起的，最终需要通过化疗等抗肿瘤治疗来减少或清除病灶；对症处理：抗呕、止吐、解痉、止痛、抗焦虑、抑郁、镇静；运动等。
6.心理障碍治疗
肿瘤患者面临家庭关系、社会地位的改变，加之身体上的不适，如肿瘤、手术、化放疗不良反应、癌痛等，多数存在失眠、焦虑、抑郁等心理障碍[33]。常见症状：情绪低落、思维迟缓、悲观厌世、乏力、食欲下降、失眠、胸闷、心悸等。心理障碍不仅会严重影响到患者的情绪，还会影响疾病的症状控制。而目前对肿瘤的治疗主要
