患者一般信息及病史
女性，21岁。因多饮、多尿6年余，视力下降1年入院。患者6年前突然出现多饮、多尿、多食，无明显消瘦。查：FBG18mmol/L，PBG20mmol/L，尿酮体阳性，诊断为“1型糖尿病”，给予诺和灵30R10IU/早、12IU/晚治疗，监测血糖：FBG10mmol/L左右，PBG13mmol/L左右，因血糖控制不佳，加用二甲双胍1.0g/日。1年前出现视物模糊、视力下降并逐渐加重。16岁初潮，月经不规律3-6天/30-60天。家族中1姨患糖尿病（于30岁“因糖尿病病故”）。
检查结果
查体
BP/mmHg。身高cm，体重43.5kg，BMI:19.3kg/m2，腰围64.0cm，臀围78.0cm。全身皮肤干燥，毳毛增生；双下肢可见斑点状色素沉着；未见黑棘皮样改变。视力：右眼：眼前指数，左眼：眼前手动。甲状腺Ⅱ度肿大，扪及直径2cm结节。
实验室检查
⑴.生化及血清学指标：
⑵.IgM测定67.0mg/dL,IgE测定.0IU/mL,IgG测定.0mg/dL,类风湿因子测定9.75IU/mL,红细胞沉降率16mm/h，C-反应蛋白测定0.mg/dL。
⑶.空腹血糖（FBG）26.71mmol/L，餐后2小时血糖（PBG）31.25mmol/L，HbA1c13.5%。
⑷.75gOGTT试验：
⑸.瘦素：6pg/ml（正常值±89），脂联素：15.ng/ml（5.6±3.2）。
⑹.动态血糖（CGMS）监测显示：无论在任何状态夜间0点至晨6点血糖正常或偏低甚至低血糖，无论有无药物治疗，进餐状态下早餐后至睡前血糖异常升高，只有在:禁食状态时血糖明显下降并于夜间发生低血糖。
⑺.连续胰岛素持续输注试验。第1-3天，短效人胰岛素剂量从U/天-U/天，日间血糖水平均处于11-25mmol/L之间，夜间22：00到次日晨6：00左右血糖能降至正常，且夜间0点到4点左右出现低血糖。第4天，在15:00-19:00之间给予短效人胰岛素0-U/h持续输注，总剂量达U，输注期间血糖在17.8-24.2mmol/L之间，停用胰岛素后，于夜间4点出现低血糖（血糖值为2.7）。第5天，9:00-21:00持续输注门冬胰岛素（U/h）持续输注，输注期间血糖在17.2-24.2mmol/L之间，停用胰岛素后，夜间6点出现低血糖（血糖值为3.7）。
⑻.胰岛素受体（insulinreceptor，IR）基因SSCP检测并测序。基于患者存在严重胰岛素抵抗，我们对患者的胰岛素受体基因进行了检查，结果见图。根据结果，第8位外显子：只有氨基酸的变化，无碱基对改变，故无临床意义；第19位外显子：目前未见文献报告，无法明确是否有临床意义；第21位外显子：其甘氨酸成为终止密码，考虑可能与严重胰岛素抵抗有关。
诊断与治疗
诊断思路
㈠.胰岛素抵抗程度的判断：临床常规工作中常常将空腹和负荷后血清胰岛素水平或者胰岛素治疗的患者每天胰岛素总剂量（totaldailyinsulindose，TDID）作为粗略的胰岛素敏感性的评价指标。一般来说，1型糖尿病平均每天胰岛素需要量在0.3–0.8U/kg/d,即使青春期的青少年TDID至多1.0–1.5U/kg/d。胰岛素治疗的2型糖尿病患者平均TDID为1.0–1.5U/kg/天,也可以高达2.0U/kg/天。伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，空腹胰岛素水平在20到70mU/mL,OGTT试验中胰岛素的峰值多在到mU/mL之间,而且随着病程的进展和细胞功能的衰竭，胰岛素水平会持续下降。
㈡.本例患者胰岛素抵抗的特殊性：患者内源性胰岛素水平很高（见OGTT试验结果），显然不同于常见的1型或2型糖尿病。临床上与严重胰岛素抵抗相关的征象，一般来说包括黑棘皮病、软垂疣，女性患者常有高雄激素血症/多毛、月经异常和不育。本文患者为女性，并无肥胖及黑棘皮病等与SIR相关的临床征象，但伴有月经异常，体型“瘦”，有反常性低血糖，表现为空腹低血糖或血糖偏低，而餐后状态血糖不易控制。这些表现可能是也患者存在严重胰岛素抵抗的临床线索。随后在住院期间安排的胰岛素静脉输注试验中，患者无论输注多大剂量胰岛素均无法有效控制血糖，因此认为这患者存在严重胰岛素抵抗。
㈢.寻找严重胰岛素抵抗的病因：常见病因包括：
（1）拮抗激素水平升高：如GH瘤、Cushing综合征等内分泌激素肿瘤；
（2）自身免疫异常：胰岛素自身免疫综合征、B型胰岛素抵抗综合征；
（3）胰岛素抵抗综合征：如PCOS；
（4）遗传学异常：编码胰岛素信号途径中信号分子的基因突变,如INSR基因、Akt2/PKB基因等；
（5）胰岛素药代动力学异常：吸收、清除障碍；
（6）胰岛素心理抵抗；
（7）内源性胰岛素结构异常；
（8）临床病理状态：如创伤、应激（手术、创伤、败血症）等。
其中由于生理（如青春期、妊娠）和病理状态以及内分泌激素肿瘤相关的SIR根据病史、体格检查和常规实验室检查即可得到明确诊断。而与胰岛素药代动力学、内源性胰岛素结构异常相关的严重胰岛素抵抗可以通过皮下胰岛素耐量试验和静脉胰岛素耐量试验确诊。本文患者临床表现为体型偏瘦、反常性空腹低血糖，INSR基因分析为复合杂合子突变，因此诊断为A型胰岛素抵抗综合征，属于INSR基因病。
诊断
A型胰岛素抵抗综合征
治疗
该患者强调生活方式的干预，糖尿病饮食+适度运动；二甲双胍0.53/日，阿卡波糖mg三餐时嚼服，罗格列酮8mg1/日；监测血糖水平，3月后当地查HbA1c9.8%。
知识回顾与讨论
1.严重（极度）胰岛素抵抗
严重（极度）胰岛素抵抗（SIR）的常见病因包括：
⑴.拮抗激素水平升高：如GH瘤、Cushing综合征等内分泌激素肿瘤；
⑵.自身免疫异常：胰岛素自身免疫综合征、B型胰岛素抵抗综合征；
⑶.胰岛素抵抗综合征：如PCOS；
⑷.遗传学异常：编码胰岛素信号途径中信号分子的基因突变,如INSR基因、Akt2/PKB基因等；
⑸.胰岛素药代动力学异常：吸收、清除障碍；
⑹.胰岛素心理抵抗；
⑺.内源性胰岛素结构异常；
⑻.临床病理状态：如创伤、应激（手术、创伤、败血症）等。其中由于生理（如青春期、妊娠）和病理状态以及内分泌激素肿瘤相关的SIR根据病史、体格检查和常规实验室检查即可得到明确诊断。而与胰岛素药代动力学、内源性胰岛素结构异常相关的SIR可以通过皮下胰岛素耐量试验和静脉胰岛素耐量试验确诊。但大多数SIR的病因与自身免疫异常和遗传学异常有关。其中文献报道较多的与胰岛素受体（insulinreceptor，INSR）抗体相关的INSR自身免疫病和INSR基因突变导致的INSR基因病，这两种情况均与INSR有关，所以统称为INSR病。
2.胰岛素受体病和A型胰岛素抵抗
由于分子生物学的发展，上世纪自80年代初，学者们即着手INSR基因研究。迄今为止，人们已经对其结构、表达、功能、突变及与临床疾病的关系等有了较深入的研究。由于INSR基因突变胰岛素抵抗相关糖耐量异常为INSR基因病，其中A型SIR综合征为最常见的的表型。大多数患者体型偏瘦、极度胰岛素抵抗（最常见表现）、黑棘皮病、高雄激素血症。中度胰岛索拮抗的HAIR-AN综合征者，患者有高雄激素状态、胰岛素抵抗及黑棘皮病，可伴肥胖。大多数青少年起病，育龄期女性常常因月经紊乱和不育就诊。与一般的胰岛素抵抗和高血糖不同的是，A型胰岛素抵抗综合征空腹甘油三酯水平正常或偏低。根据文献报道的情况，这些综合征女性多见，但也可见一些男性变异的病例。
3.胰岛素受体病的治疗
胰岛素受体病的治疗目前尚没有成熟的经验。一般来说，在生活方式指导的基础上，二甲双胍和/或噻唑烷二酮类药物是治疗SIR的一线药物。一些SIR的患者，持续静脉输注胰岛素，血糖控制良好后改为CSII，似乎可以改善血糖控制。胰岛素受体基因病由于属于基因突变，目前尚无针对病因的治疗。而B型SSIR的患者有自发缓解的可能。针对病因的治疗主要是采用免疫抑制剂和免疫调节药物，如糖皮质激素、环孢素A、硫唑嘌呤、利妥昔、山喜多（mycophenolatemofetil）静脉输注免疫球蛋白。在一些小样本的临床试验中，IGF-1对部分SIR的病例有益。IGF-1可以与IGF-1受体和INSR结合，在短期的试验中有效的降低A和B型SIR患者空腹胰岛素水平，改善血糖控制。
案例来源：个人投稿
