撰文
Qi
胰岛素分泌受多种因素调节，尽管葡萄糖对胰腺β细胞的直接作用构成了胰岛素分泌最显着的刺激因素，但其他机制如神经元刺激和肠促胰岛素激素可能占据了对一餐总胰岛素反应的70%–80%。头相胰岛素释放是在葡萄糖对β细胞的直接刺激作用之前，来自食物的感觉刺激（视觉、嗅觉、味觉、本体感受和触觉刺激）作用于头部和口咽部的受体的结果，这些刺激需要激活副交感神经系统。除了β细胞和下丘脑单胺中的毒蕈碱受体信号传导外，迄今为止还没有描述头相胰岛素释放的分子介质，IL-1β调节生物体对组织损伤和病原体的反应，最近被证明是葡萄糖代谢的生理学和病理学中的重要参与者，且代谢综合征患者中IL-1β的慢性激活会促进β细胞毒性并最终导致衰竭，急性食物摄入会引发髓样细胞产生IL-1β，然后促进餐后胰岛素分泌的生理刺激。然而，IL-1β对胰岛素释放的这种肠促胰岛素样作用的潜在机制仍然未知。
年6月23日，来医院糖尿病与代谢研究中心的SophiaJ.Wiedemann团队在CellMetabolism杂志上发表了一篇题为ThecephalicphaseofinsulinreleaseismodulatedbyIL-1β的文章，他们通过遗传和药理学模型，证实IL-1β通过中枢毒蕈碱信号介导其对胰岛素分泌的刺激作用。值得注意的是，在小鼠和人类肥胖中，头相胰岛素释放在小鼠中以IL-1β依赖性方式受损。因此，IL-1β在胰岛素分泌的神经元刺激和肥胖症中自主头相反应失调中具有重要的调节作用。
研究人员发现在葡萄糖耐量试验之前，腹膜内注射IL-1β可明显增强胰岛素分泌和葡萄糖清除率，毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂阿托品能显著降低IL-1β对胰岛素分泌的刺激，说明表明神经元传递在IL-1β诱导的胰岛素释放中起作用。为了更好地剖析神经元传递在IL1β诱导的胰岛素释放中的确切作用，他们研究了神经介导的胰岛素释放的头相反应。首先，他们开发了一种实验模型，简单来说将小鼠禁食过夜后，放入新笼中，无食物者为对照组，而有食物则为头相反应实验组（图1），实验组小鼠在接近食物咬了第一口后立即采血，结果显示这种短暂的头相刺激足以在完全没有血糖升高的情况下增加循环胰岛素浓度。紧接着，研究人员评估了头相刺激对整体葡萄糖耐量的重要性，头侧预处理的小鼠在口服葡萄糖时表现出增加的总胰岛素释放和改善的葡萄糖耐量，相比之下，在口服之前静脉给予低剂量外源性胰岛素并未改善糖耐量。如果给予小鼠IL-1β特异性中和抗体则会抑制头相胰岛素分泌，强调了IL-1β在头相胰岛素分泌中的重要性。
图1.头相实验模型示意图。
接下来，研究人员想知道IL-1β的细胞来源。然而，在头相刺激后，血清IL-1β水平在保持在检测限以下，提示IL-1β仅在局部组织而非全身发挥作用。为此，他们将IL-1受体I型拮抗剂（IL-1Ra）注入脑室系统中，小鼠随即表现出减少的头相胰岛素释放。随后，研究人员在髓样细胞特异性IL-1βKO小鼠中进行头相实验，有趣的是，与对照组相比，这些小鼠的头相胰岛素分泌并未表现出损害，排除了头相IL-1β的可能细胞来源。研究人员发现，在图1所示系统禁食后再喂食诱导下丘脑中小胶质细胞中的IL1b基因表达增加。为了确认小胶质细胞作为头相IL-1β的来源，他们选择Cx3cr1-CreERT2-Tak1fl/fl小鼠进行实验（CX3CR1在小胶质细胞中高表达），Cre诱导后4周该小鼠表现出头相胰岛素释放受损。
为了证明毒蕈碱受体信号传导参与头相模型，研究人员在头相刺激之前用阿托品治疗小鼠，并观察到胰岛素释放受损，并且IL-1β能增加基础迷走神经活动，显示出与葡萄糖的强烈协同作用。随后，研究人员通过脑室内注射IL-1Ra抑制IL-1信号传导，头相刺激后发现c-Fos蛋白尤其在下丘脑室旁核内增加，而非孤束核和迷走神经背侧运动核等，说明IL-1β调节下丘脑室旁核中的神经元活动以响应头部刺激。
由于正常的头相胰岛素分泌需要IL-1β信号传导，研究人员想知道在肥胖中观察到的慢性炎症会对这种反应产生什么影响。为此，他们通过高脂饮食喂养小鼠两周，头相胰岛素释放被消除并伴随头相预处理对葡萄糖耐量的积极作用丧失。用抗IL-1β抗体处理能防止胰岛素释放受损，说明肥胖导致的内源性IL-1β活性长期过量会失调人和小鼠中胰岛素释放的头相，这可以通过IL-1β拮抗作用来预防。
图2.IL-1β抑制可以预防肥胖导致的头相胰岛素分泌受损。
总的来说，这项工作表明IL-1β通过刺激副交感神经系统调节胰岛素分泌，强调了它在整合营养来源的感觉信息、随后的神经元介导的胰岛素分泌以及肥胖中自主头相反应中的重要作用，确定了调节胰岛素分泌的神经-免疫内分泌回路。
原文链接：
