疑难病例分析
库欣综合征合并甲状旁腺功能亢进症可诊断MEN吗
汇报人：周海成
周海成
大连医院内分泌与代谢病科医学博士主任医师
病例简介
患者：女性，杨某，53岁。
入院时间：.6.21。
主诉：体重增加10年，头晕头痛、面圆面红3年，血糖升高3个月。
现病史：
10年前体重逐渐增加，2年内体重由45kg增至60kg，腰围由60cm增至86cm，未在意。
3年前感头晕、头痛、视物模糊，测血压明显升高，最高/mmHg，间断应用厄贝沙坦、苯碳酸氨氯地平降压，平素血压控制在-/90-mmHg。同年出现面圆、面色发红，结膜充血，间断双下肢水肿。2年前感尿频、排尿费力，夜尿4-5次/d，无尿痛，无口干多饮、善食易饥等症状。3医院查FPG12.7mmol/L，开始应用二甲双胍0.5gbidpo降糖。
1个半月前因头晕、头痛、心悸、视物模糊，于中国医院心内科就诊，随机PG11.6mmol/L，心脏超声示左室肥厚，肾及肾血管超声未见异常，诊断原发性高血压，予硝苯地平控释片30mgqdpo+奥美沙坦20mgqnpo降压，血压波动于-/80-mmHg。同时因腰痛于骨科就诊，腰椎MRI示腰椎间盘突出、腰椎可疑骨折。
医院复查FPG4.76mmol/L，HbA1c7.9%，自行加用格列齐特缓释片30mgqd
po降糖。1周前于我科门诊就诊，
查FPG：6.30mmol/L↑，
HbA1c：7.9%；
血Cor：.20nmol/L，
血ACTH：42.99pg/ml，
24hUFC：.10nmol/d↑；
血钙：2.86mmol/L↑，
血磷：0.70mmol/L↓，
PTH：66.4pg/ml↑，
颈部超声示左下甲状旁腺可见。门诊以“库欣综合征”收入我科。自发病以来食欲欠佳，睡眠差，大便干结，近半年出现手指、足趾麻木，近半个月出现右小腿麻木伴刺痛感，近1个月体重减轻2kg。
既往史：
8年前因腰椎间盘突出症行微创手术治疗2次。7年前起4次因胃息肉行息肉切除术。2年前因肾结石行碎石治疗。1个月前胃镜示慢性浅表胃炎伴糜烂、胃多发息肉。既往出现青霉素皮试阴性，静脉应用后出现头晕、恶心、呼吸困难、昏迷，停药20分钟后清醒好转，此后未再应用青霉素治疗。
个人史：
生于辽宁省葫芦岛市，无外地久居史，无疫区、疫情、疫水接触史；
无新冠肺炎中高风险地区旅居史，无新冠肺炎确诊病例接触史。
无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史；
无吸毒史，无吸烟、饮酒史。
月经婚育史：
初潮14岁，3-5/28-30天，月经周期规则，月经量中等，颜色正常，无血块、无痛经。绝经年龄49岁。
13天前（.06.07）再发月经，经量少，持续近14天未结束。21岁结婚，G4P2A2，无产后大出血，女儿出生体重3.25kg，儿子出生体重3.5kg。
家族史：
母亲及一姊患高血压，无糖尿病家族史，家族中无垂体、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、胰腺疾病史。
入院查体
T：36.2℃，
P：88次/分，
R：16次/分，
BP：/88mmHg，
H：cm，
W：58kg，
WC：94cm，
BMI：23.53kg/m2
向心性肥胖，满月脸，水牛背，后颈部、锁骨上可见脂肪垫，未见紫纹。多血质貌，面部2处痤疮，眼睑、结膜浮肿，结膜充血，四肢及腹部多处瘀斑。头发略稀疏，唇须可见，阴毛稀疏。
双肺呼吸音清，无干湿性啰音；心律齐，无杂音；腹部饱满，腹软，无包块，无压痛；双下肢凹陷性水肿，双侧足背动脉搏动减弱；四肢末梢痛温触觉减退，双侧跟腱反射正常，双侧Babinski征阴性。
辅助检查
入院前外院辅助检查结果
（.3医院）
FPG：12.7mmol/L↑。
(.5.22医院)
胃镜：贲门息肉，胃底、胃体多发息肉，慢性浅表性胃炎伴糜烂，HP阴性。
（.5.6---5.7中国医院-心内科及骨科）
随机PG11.6mmol/L。
心脏超声示左室肥厚。
双肾及肾动脉超声：双肾皮质回声略增强，双肾动脉未见明显中重度狭窄改变。
颈椎MRI：颈椎退行性变，骨质增生，终板变性，生理曲度反弓；颈椎间盘变性、膨出、突出，椎管狭窄，脊髓变性。
腰椎MRI：腰椎退行性变，骨质增生，终板变性，曲度变直；腰椎间盘变性，膨出；L3-4、L4-5、L5-S1突出，双侧椎间孔狭窄；可疑L4椎体急性压缩性骨折。
入院前本院门诊辅助检查结果
（.6.12—6.15）
FPG:6.30mmol/L↑，
HbA1c:7.9%；
晨血Cor:.20nmol/L（.4～.4），
晨血ACTH:42.99pg/ml（7～65）
24hUFC:.10nmol/d↑；
血钙:2.86mmol/L↑（2.1～2.55）
血磷:0.70mmol/L↓（0.81～1.45）
PTH:66.47pg/ml↑（15～65）
甲功：
TSH:1.uIU/ml（0.38～4.34）
FT3:3.45pmol/L（2.77～6.31）
FT4:14.27pmol/L（10.45～24.38）
TRAb:1.99IU/L↑（0～1.75）
ALT:31U/L，
AST:17U/L，
ALP:70U/L，
γ-GT:U/L↑，
Alb:42.5g/L，
Cre:72μmol/L，
UA:μmol/L。
尿常规：
Bld（-），Pro（±），Ket（-），Glu（+），RBC-/HP，WBC-/HP。
入院前本院门诊辅助检查结果
(.6.13)
甲状腺超声：
甲状腺弥漫性病变，甲状腺峡部实性结节（TI-RADS:4a类，低回声，大小约5.4*5.2mm，水平位生长，边缘欠光滑，形态尚规整，周边少许血运），甲状腺双叶多发混合性结节（TI-RADS:3类），甲状腺左叶上级背侧肿大淋巴结不除外，左下甲状旁腺可见。
(.6.17)
睡眠呼吸监测：
重度阻塞性睡眠呼吸暂停及轻度低氧血症表现。
入院接诊
入院接诊初步印象
53岁女性，有库欣综合征症状及体征，但ACTH及Cor水平基本正常，尿游离皮质醇水平升高。
血糖升高，血压升高。且血糖血压控制不理想。
高钙低磷血症，伴有血PTH升高，甲状旁腺可疑占位或增生。
腰椎间盘突出，腰椎骨折
月经不调
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征
慢性胃炎、胃多发息肉（术后）
甲状腺结节
肾结石碎石术后
入院后辅助检查
尿常规：
（.6.22月经期）
Bld（+++），Pro（+），Ket（-），Glu（±），RBC1-2/HP，WBC-/HP。
凝血像：
PT8.6s↓、APTT18.7s↓、Fib2.91g/L、D-dimer0.19mg/L。
生化：
（.6.22）
ALT19U/L，AST14U/L，ALP65U/L，γ-GT88U/L，Alb39.0g/L↓，Cre47umo1/L，UAμmol/L。
糖代谢：
（.6.22）
FPG:5.26mmol/L，
FCP:5.76ng/ml；
脂代谢：
（.6.22)
TC:5.19mmo1/L，
TG:1.88mmol/L↑，
LDL-C:2.92mmol/L，
HDL-C:1.07mmol/L。
骨代谢：
（.6.22）
PTH:72.27pg/ml↑，
25（OH）VD:12.98ng/ml↓，
CT:0.35pg/ml，
N-MID:6.26ng/ml、
β-CTX:0.64ng/ml、
P1NP:17.39ng/ml。
甲功及相关抗体；
（.6.22）
TSH:0.uIU/ml、
FT3:4.14pmol/L、
FT4:16.99pmol/L、
TPOAb:28.0IU/ml、
TgAb:15.0IU/ml、
TRAb:0.08IU/L。
其他：
Glc.24pg/ml↑，
胃泌素85.37pg/ml，
hs-CRP3.4mg/L，
24h尿VMA23.12mg/d↑（0-13.6）;
MN90pg/ml、NMN37pg/ml。
血常规、血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶、肝炎病毒抗体、梅毒抗体、HIV抗体结果未见明显异常；
胰岛自身抗体（GADA、ICA、IA-2A、ZnT-8A、IAA）均阴性；
肿瘤标志物（AFP、CEA、CA、CA19-9、NSE、SCC）未见明显异常。
动态血压监测：
平均血压/mmHg，日间平均血压/mmHg，夜间平均血压/99mmHg。
动态心电图：偶发房早（2个）。
心脏超声：左室壁增厚，主动脉瓣钙化。
血管超声：
双侧颈动脉内中膜欠光滑，双侧股、腘及足背动脉内中膜欠光滑伴双腘动脉颗粒样斑块形成。
甲状旁腺ECT：
甲状腺左叶上极后方部位软组织密度影，放射性分布增强，结合病史考虑亢进甲状旁腺组织可能。
胸部CT：
双肺尖、右肺下叶少许炎性改变；右肺下叶、左肺下叶浅淡结节影。
肾上腺增强CT：
左侧肾上腺及右侧肾上腺结合部增粗。
垂体MRI平扫+增强：
垂体团块灶，考虑腺瘤；右侧基底节区腔隙性脑梗死；鼻窦炎。
上腹MRI+MRA：
胰腺头部略饱满，双侧肾上腺结合部稍粗。
腹部超声：
胰腺头体部体积略饱满，回声略增高（胰腺炎改变？）。
妇科超声：
宫腔占位（13*6mm，血流不丰富），双侧卵巢囊性改变（液暗区左d-8mm，右d=10mm）。
超声胃镜：
甲状腺右叶下极结节，胰腺脂肪沉积。
辅助检查报告：
初步诊断
1.库欣综合征
库欣病，垂体大腺瘤
糖尿病
高血压
低钾血症
2.甲状旁腺功能亢进症
3.胰头占位待查
4.多发内分泌腺瘤病I型可能性大
5.月经不调原因待查
6.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征
7.骨质疏松症（重度），腰椎骨折
8.腰椎间盘突出症
入院后治疗方案
糖尿病饮食，监测血压、血糖，记24h尿量。
降糖：
来得时6uiH，格列齐特缓释片30mgqdpo；
降压：
硝苯地平控释片60mgqdpo；奥美沙坦酯片40mgqnpo；
补钾：
氯化钾缓释片1gtidpo；
护胃：
雷贝拉唑钠肠溶片20mgqdpo，枸橼酸铋钾胶囊0.3gqidpo，胃舒宁胶囊5cobidpo，消积洁白丸15cotidpo；
消炎：
头孢地尼胶囊0.1gtidpo，奥硝唑0.5gbidpo；
止血：致康胶囊3cotidpo。
院内MDT
神经外科教授：
有库欣综合征的临床表现，垂体MRI提示垂体大腺瘤，考虑为ACTH瘤，有手术指证，合并甲状旁腺功能亢进症等疾病，建议优先手术处理垂体瘤，待术后状态稳定再处理其他疾病。
普外科教授：
目前库欣综合征症状明显，颈部手术风险较高，建议优先行垂体手术，期间观察甲旁亢病情变化，若症状仍明显，择期行甲状旁腺手术。针对不同影像结果提示甲状旁腺病变位置不一致，可术前行增强CT或术中探查明确病变部位。甲状旁腺术后可能甲旁亢症状改善不明显，需向家属提前交代术后可能出现结果。针对甲状腺结节，可行细针穿刺明确病理类型，行甲状旁腺手术时可以一同处理甲状腺结节。
影像科教授：
MRI提示垂体病变位置居中，呈弥漫性，考虑为腺瘤。肾上腺为弥漫性病变，无局灶性信号异常，可能为ACTH瘤引起弥漫性增大。胰头部位无法看清具体腺体腺叶，表现为弥漫均匀信号影，未见明显强化，无典型神经内分泌肿瘤征象。腰椎MRI可见第四腰椎明确的线状信号，考虑为新发骨折，同时存在多部位腰间盘突出；颈椎MRI未见特殊改变。
妇科教授：
患者诉绝经后出现不规则流血，但FSH仅轻度升高，E2降低不明显，考虑前期闭经不一定为更年期表现，可能为库欣综合征引起月经紊乱。不规则阴道流血可能为长期雌激素处于低水平，引起突破性出血；宫腔占位若为息肉也可引起出血，但占位也可能为长期出血所导致的血块。由于近期手术较多，可暂不行宫腔镜检查，先行一次孕激素撤退，予伊曲孕酮10mgq12hpo*10-14d，撤退出血后复查妇科超声观察占位有无变化，必要时可完善疑难彩超。除宫腔镜外也可行诊断性刮宫明确病理结果。目前抗生素治疗满一周后可停药。
核医学科教授：
甲状旁腺ECT提示在颈部左侧后方偏上部位可见核素摄取增强，形态类似增生，腺瘤不除外，建议完善颈部CT进一步明确病变形态。垂体部位病变结合临床表现及影像结果明确为垂体ACTH瘤，可先转入神经外科行垂体手术。
内分泌与代谢病科教授总结：
垂体术后病情平稳后，可根据甲旁亢病情变化，择期于普外科行甲状旁腺手术，术中可同时处理甲状腺结节。针对阴道不规则流血可先行孕激素撤退出血后复查妇科超声，若仍有宫腔占位，再择期行诊断性刮宫或宫腔镜检查。骨质疏松及近期新发骨折可能与垂体瘤和甲状旁腺病变有关，目前可予降钙素治疗。腰腿疼痛可能与骨质疏松及腰间盘突出有关，可择期行手术治疗。
转科手术
.7.14于本院神经外科行经鼻垂体瘤切除术，术后病情平稳。
术后病理诊断：垂体腺瘤。
免疫组化结果：
ACTH（+）、LH（-）、FSH（-）、GH（-）、Ki-67（-）、P53（-）、PRL（-）、TSH（-）。
讨论
患者同时存在垂体ACTH瘤、甲状旁腺功能亢进症，需考虑多发性内分泌腺瘤病1型可能，可行基因检测明确。MEN1可合并胰腺内分泌肿瘤，查上腹增强MRI提示胰头部位略饱满，需评估胰腺占位是否存在功能性。既往多次胃镜未发现溃疡表现，胃泌素不高，胃泌素瘤依据不足；Glc偏高，无典型皮肤红斑、脱屑表现，胰高血糖素瘤依据不足；无低血糖临床表现，无不适当胰岛素分泌，除外胰岛素瘤。查超声胃镜提示胰腺脂肪沉积，患者未同意生长抑素受体显像检查。最终诊断考虑MEN1型不除外。
知识链接
一、概念
多发性内分泌腺瘤病(multipleendocrineneoplasia，MEN)。是指同一患者同时或先后出现2个或2个以上、在病因上有联系的内分泌腺体肿瘤或增生而产生的一组临床综合征；
属常染色体显性遗传病，发病年龄较早，可呈家族性发病。
二、分型
MEN1:多发性内分泌腺瘤蛋白menin基因（抑瘤基因）突变。
MEN2：RET原癌基因突变。
分3种亚型：
MEN2A
FMTC（家族性甲状腺髓样癌）
MEN2B（又称MEN3）
MEN4：临床诊断为MEN1而不具有MEN1基因突变，可能为CDKN1B等基因突变。
MEN1临床表现
甲状旁腺功能亢进症
最常见并最早出现的病变，到50岁时发生率可达近%；
病理上为多个甲状旁腺增生，大小可不一致，腺瘤可在增生基础上发生；
表现为高钙血症和血清甲状旁腺激素水平增高。
胰腺内分泌肿瘤
包括：胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤和无功能瘤；
胃泌素瘤约占50%，特点为体积小、多中心性，可异位于十二指肠黏膜下，恶性度较高，并可早期转移。临床有多种表现，如卓-艾综合征的高胃泌素血症及高胃酸分泌，从而出现多发消化性溃疡、出血、穿孔。
垂体瘤
大多为催乳素瘤，其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤，表现为相应的症状和体征。
其他病变
包括肾上腺肿瘤(多为良性无功能性，少数发生原发性醛固酮增多症和皮质醇增多症)；
甲状腺腺瘤；胸腺、支气管或胃十二指肠类癌；皮肤及皮下肿瘤；中枢神经系统肿瘤和
平滑肌瘤以及淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤等恶性肿瘤。
MEN2临床表现
1.MEN2A
临床表现包括甲状腺髓样癌（MTC）、双侧嗜铬细胞瘤及甲状旁腺腺瘤，可伴有新生儿巨结肠和皮肤苔藓淀粉样变。
2.FMTC
遗传性MTC中病情最轻的类型，一般不直接导致死亡；诊断要点为同一家族中至少有4个成员患MTC，且无其它内分泌肿瘤。
3.MEN2B(MEN3)
主要包括MTC(病情最重，发生最早，进展最快)、嗜铬细胞瘤；可出现口腔、眼睑及胃肠粘膜神经瘤及类马凡综合征体态；甲旁亢少见。
MEN1治疗
MEN1的病变多为肿瘤或增生，手术治疗是目前首选的治疗方案。
甲状旁腺病变
可选择切除3个甲状旁腺，剩下的一个切除一半，留下半个甲状旁腺；也可选择4个甲状旁腺全切除，将外表上最接近正常的一个腺体的一半移植于非经常使用的一侧前臂肌肉中；
手术治疗后甲旁亢持续存在或复发率皆明显高于散发性甲旁亢。
胰腺内分泌肿瘤
MEN1中的胰腺内分泌肿瘤多为恶性，约1/3相关死亡由这类肿瘤引起，因此，早期诊断和早期治疗十分重要；
胃泌素瘤可作胰体全切加全胃切除术，以完全去除分泌胃酸的组织和胃泌素的靶器官，但生长抑素治疗效果很好，而手术成功率较低，是否首选手术还存在争议；
胰岛素瘤患者应首选手术治疗，即使术前定位不明确，术中超声可以发现胰腺肿瘤，因此，也建议手术；
无症状的胰腺内分泌肿瘤如大于1cm，目前也主张尽早手术切除；
转移的胰腺内分泌瘤可试用伊维莫司、舒尼替尼及化疗药物等治疗。
MEN2治疗
MEN2A
◆有临床表型的患者必须及早手术切除肿瘤；
◆对MEN2A基因携带者，国际共识为早期预防性甲状腺全切；
◆美国ATA指南推荐携带位点突变的患者应于5岁前行甲状腺切除术并终生替代治疗，8岁开始筛查嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。
MTC
◆病变为多中心性，应作全部甲状腺切除术及中心性淋巴结切除；
◆术前应行有关检查明确是否有嗜铬细胞瘤，先做嗜铬细胞瘤切除术，然后再做MTC手术；
◆化疗及放疗仅适用于晚期的患者。
MEN2B
◆侵袭力强，肿瘤对放化疗不敏感，手术是目前主要的治疗手段；
◆早期诊断和彻底的手术治疗对预后至关重要。
嗜铬细胞瘤
◆须注意MEN2中的嗜铬细胞瘤可为双侧性的，需加强检查；
◆如为一侧性，则在切除后密切随访，及早发现另一侧肿瘤并及时治疗。
END
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