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95%以上的肢端肥大症是由分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤所致，随着遗传学技术的发展，发现部分肢大患者特别是巨人症型肢大患者的垂体GH腺瘤与单基因突变等相关1。至今已知和肢大相关的遗传缺陷疾病包括多发性内分泌腺瘤病1型和4型(相关基因MEN1和CDKN18)，家族性孤立性垂体腺瘤(AIP)、McCune-Albright综合征(GNAS1)、Carney综合征(PRKAR1A)、副神经节瘤-嗜铬细胞瘤-垂体腺瘤(3P)综合征(SDHx)、X连锁肢端肥大性巨人症(GPR)等1。因为临床罕见，对发病机制、临床表现和治疗预后等认知依然有限。
来自比医院(CentreHospitalierUniversitaireLiège)的AlbertBeckers教授在年2月22日至3月3日举办的第17届国际垂体大会上进行了《Geneticsofpituitarytumor》的主题演讲，分享了目前已知和肢大相关的遗传缺陷的研究进展。本刊特邀北京协和医学院内分泌科的朱惠娟教授，结合自身临床经验对这一主题进行解读，以飨读者。
朱惠娟教授
医院
医院内分泌科教授主任医师博士生导师
中国罕见病联盟下丘脑垂体疾病学组副主任委员
中国垂体瘤协作组委员
中国医师协会青春期医学专业委员会副主任委员
北京医师协会内分泌代谢学专业委员会副会长
长期从事内分泌疾病的临床诊治和基础研究，特别是下丘脑-垂体疾病、儿童生长发育、肥胖症和代谢综合征的临床诊治。
1、目前已知与GH垂体腺瘤相关的临床综合征
目前认为超过95%的垂体腺瘤是散发的，约5%的垂体腺瘤存在胚系突变，可导致临床综合征或孤立性垂体腺瘤2。已知与垂体腺瘤相关的综合征包括：由GNAS1基因突变导致的McCune-Albright综合征(MAS)，分别与MEN1和CDKN1B基因突变相关的多发性内分泌腺瘤病(MEN)1型和4型，与PRKAR1A相关的Carney综合征(CNC)，与SDHx相关的3P综合征等2-5。
GNAS1基因编码刺激性G蛋白α亚基(Gsα)，其突变可通过激活G蛋白/环磷酸腺苷/腺苷酸环化酶信号通路增加黑色素、雌二醇、睾酮、甲状腺激素、生长激素和皮质醇的分泌，是MAS发生机制。因此患者临床出现有牛奶咖啡斑、骨纤维异常增殖症同时伴有一种或多种内分泌功能异常，如性早熟、巨人症/肢端肥大症、甲亢或库欣综合征的表现(图1)6。目前已知Gsα基因激活型突变可发生在氨基酸第位(R)和第位(Q)，大多数MAS与R突变相关，而Q多与骨纤维异常增殖相关6。
图1：McCune-Albright综合征发病机制
(改编自DumitrescuCE,etal.OrphanetJRareDis.May19;3:12.Figure5)
MEN是一种常染色体显性遗传综合征，其特征为至少有2种内分泌腺体出现增殖病变，通常为增生或腺瘤4。MEN1型与11q13号染色体上MEN1基因突变有关7。患者表型异质性强，可有胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺增生或腺瘤、垂体腺瘤等表现，约30%-40%的MEN1患者有垂体腺瘤2。然而，约有30%MEN1型表现的患者并未发现有MEN1基因突变8，或与编码细胞周期抑制剂-p27的CDKN1B基因突变相关，现被命名为MEN4型4。CDKN1B突变更为罕见，有研究发现例MEN1样表现的患者突变率仅为2.5%9。
CNC是另一种罕见的常染色体显性遗传综合征10，其典型表现为皮肤色素沉着，心脏粘液瘤，垂体生长激素或泌乳素腺瘤、原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）相关库欣综合征等2。大部分CNC由位于17号染色体上肿瘤抑制基因PRKAR1A突变导致，其中肢端肥大症较少见，约占10%-12%2。
其他由胚系突变引起的罕见垂体病变还有与琥珀酸脱氢酶(SDH)基因突变和MAX外显子缺失相关的家族性3P综合征2。MAX缺失或为一类新的MEN综合征，但研究仍在探索中11。
点评：
垂体腺瘤的发病机制尚未完全阐明，随着遗传相关分子生物技术的发展，打开了垂体腺瘤遗传学研究的大门，发现部分垂体腺瘤的发生与基因突变、拷贝数变异相关，但目前并未对其有全面的认识，我国报道的病例甚少。MAS、MEN1、Carney综合征患者虽有自身典型的临床特点但也存在重叠的临床表现，因此当面对垂体腺瘤或增生为首诊表现的患者应做好临床和激素检查以确认是否有垂体外疾病表现，并根据已知的综合征特点和家族史开展遗传学筛查。
2、家族性孤立性垂体腺瘤：FIPA
FIPA是一种常染色体显性疾病，表现为同一家族中至少两位成员罹患垂体腺瘤2。同一个家族成员中垂体生长激素腺瘤、泌乳素腺瘤、无功能垂体腺瘤和库欣病等均可发生，但无MEN1和CNC相关表现12。AdrianF.Daly等开展的对来自34个中心的73个FIPA家族(n=)的研究13发现，约15%的FIPA患者存在芳香烃受体相互蛋白(AIP)基因突变。AIP突变的FIPA患者较未突变患者肿瘤体积更大(24.6vs.14.5mm;P=0.)，确诊年龄更早(38.8vs.25.7岁;P=0.)13。约80%的AIP突变型FIPA患者在30岁以前确诊，平均确诊年龄为24.6岁，大部分突变患者的肿瘤类型为GH腺瘤(66%)和PRL腺瘤(14.5%)(图2)14。
图2：AIP突变的肿瘤类型
(改编自BeckersA,etal.EndocrRev.3Apr;34(2):-77.Figure3A)
AIP是一种分子协调伴侣蛋白，与其他蛋白一起相互作用，在多重信号通路中发挥重要的作用，涉及致病机制复杂尚不明确2。既往基础研究发现AIP参与环磷酸腺苷依赖的PKA信号通路调控GH分泌及促生长激素细胞增殖2。研究发现，生长激素腺瘤患者如有AIP突变，巨人症的患病率(32%)远高于无AIP突变者(6.5%)15。除FIPA外，AIP突变的高危人群还包括巨人症、年龄30岁的散发性大腺瘤患者以及患有垂体腺瘤的儿童群体14。
点评：
家族中出现两位及以上孤立性垂体腺瘤的患者应警惕是否为FIPA，可进行AIP基因检测。存在AIP突变的患者一般腺瘤体积较大，确诊年龄较早，出现巨人症的风险远高于无突变的垂体生长激素腺瘤患者，且对多巴胺受体激动剂(DA)和生长抑素类似物(SSA)耐药。早期确认AIP突变可帮助患者更好地选择正确的治疗方式。此外，对于未知明确病因的高危患者，如巨人症、年龄30岁和儿童垂体大腺瘤患者也应做好AIP基因筛查。
3、孤立性垂体腺瘤：X-LAG综合征
RostomyanL等开展的国际协作研究报告了例因GH过度分泌所致的垂体性巨人症患者的临床和遗传学特征[16]，其中46%的病例有明确的遗传学阳性发现，AIP突变最为常见(29%)，10%为X-LAG综合征(图3)。X-LAG综合征于4年首次被描述，为X染色体q26.3微重复和GRP(G蛋白偶联受体)突变导致的一种家族性或散发性垂体疾病，特征表现为过量GH和胰岛素样生长因子1(IGF-1)导致出生后数月就可以发生异常的快速生长17,18。存在Xq26.3微重复的X-LAG综合征患者较无微重复患者出现异常生长的年龄显著提前(12个月vs.16岁)，身高、GH、IGF-1和PRL水平均显著升高17。绝大多数伴微重复的X-LAG综合征患者都有垂体腺瘤或垂体增生，是导致患者激素水平上升的直接原因17,19。
图3：巨人症遗传学病因
(引自RostomyanL,etal.EndocrRelatCancer.5Oct;22(5):-57Figure3)
为探索发病机制，GiampaoloTrivellin等在Xq26.3微重复的儿童垂体组织中发现重复区域只有一个表达上调的基因—GPR17。而最靠近GPR的ZIC3基因却不包含在X-LAG综合征微重复的区域内，因此他们提出可通过微滴式数字PCR技术(ddPCR)来测定GPR和ZIC的拷贝数异常(CNV)来进行X-LAG综合征的鉴别诊断20。
DayanaAbboud等年在Nature
