《JournalofNeuro-Oncology》杂志年1月3日在线发表美国UniversityofVirginia的DiogoCordeiro1，ZhiyuanXu，MohammedNasser，等撰写的《伽玛刀治疗后再复发和缓解中Crooke玻璃样变的作用。TheroleofCrooke’schangesinrecurrenceandremissionaftergammakniferadiosurgery》。（DOI:10./s---8）。
作者探讨有组织病理学证实的促肾上腺皮质激素腺瘤的库欣病(CD)患者的在肿瘤周围正常垂体腺体前叶中Crooke玻璃样变(Crooke’schanges,CC)的作用,以确定伽玛刀放射外科治疗(GKRS)后库欣病（CD）患者的复发率和缓解率存在差异。
医院-年接受伽玛刀放射外科治疗(GKRS)治疗的库欣病（CD）患者进行回顾性分析。病人有确诊分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的腺瘤,即促肾上腺皮质激素腺瘤,以及伴随正常垂体腺的手术标本，标本用苏木精和伊红染色，并且用细胞角蛋白和ACTH免疫染色。对符合纳入标准的61例患者进行统计分析。此外,作者分析了有或没有Crooke玻璃样变（CC）的每组20名患者,,并对他们使用倾向性评分方式进行匹配（matchedinapropensityscorefashion）。
48例患者（78.7%）出现内分泌缓解，是指在停用抑制药物后24小时尿游离皮质醇正常,有Crooke玻璃样变（CC）组的内分泌缓解率为76.9%,无Crooke玻璃样变（CC）组内分泌缓解率为81.8%,两组间在缓解率(p=0.)或复发率(p=0.)方面的差异无论配对与否均无统计学意义。
作者认为，正常垂体中是否存在Crooke改变（CC）并不会导致伽玛刀放射外科治疗(GKRS)后较低的缓解率和较高的复发率。肾上腺皮质激素腺瘤患者出现Crooke玻璃样变（CC）的特点可以使用立体定向放射外科（SRS）很好地治疗。
在83年前就有Crooke玻璃样变的报道。尽管时间如此之长，其生理病理和分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)垂体腺瘤周围的正常垂体作用腺中的Crooke玻璃样变尚未很好地确。细胞核周围的细胞角蛋白细丝束（Perinuclearbundlesofcytokeratinfilaments）是促肾上腺皮质激素细胞的特征，在内源性和外源性的皮质醇增多症（hypercortisolism）中均有存在。促肾上腺皮质激素细胞在细胞质中积累细胞角蛋白细丝呈同心状形状与分泌颗粒位移到细胞边缘或细胞核周围。这个细胞称为Crooke细胞（细胞角蛋白细丝），与细胞角蛋白细丝的积累有关，被认为是正常促肾上腺皮质激素细胞功能抑制的形态表现。
这些也可以发生在ACTH阳性腺瘤细胞内部。当Crooke透明样变在肿瘤内部60%以上的肿瘤细胞发生时，按WHO年的内分泌器官肿瘤分类，被认为是Crooke细胞腺瘤(CCA)。Crooke细胞腺瘤细胞分泌ACTH的同时显示Crooke透明样变以应答糖皮质激素超量的原因还没有被很好地认识。在垂体腺瘤中Crooke细胞腺瘤(CCA)非常罕见，占比少于1%。这些肿瘤通常表现为侵袭性大腺瘤，且易复发。Crooke细胞腺瘤(CCA)是一种罕见的实体，但标准切除术后的复发率高，属于难治性和侵袭性的肿瘤。
虽然已知Crooke细胞腺瘤(CCA)的预后较差，包括切除术后有较高的复发率，正常垂体前叶中的Crooke玻璃样变的作用尚未得到确定。皮质醇增多症的程度和正常垂体腺前叶的Crooke玻璃样变的数量之间存在联系，Hague等的前期研究显示无瘤周Crooke玻璃样变的库欣患者切除术后的复发率较高。
本研究的基本原理是确定正常的瘤周垂体腺的Crooke玻璃样变对伽玛刀放射外科(GKRS)治疗库欣病患者后的缓解率和/或复发率是否存在影响。
图1.a.Crooke细胞具有由中间丝组成的明显的嗜酸性核周环(箭头)的超微结构。(苏木精和伊红HE;原始放大×)。b.由[A]中的苏木精和伊红HE染色及细胞角蛋白免疫染色显示核周模式强反应性与嗜酸性环一致。(细胞角蛋白免疫组织化学;原始放大×)。由于核周细胞角蛋白积累(箭头)，ACTH的免疫染色显示阳性分泌颗粒移位进入细胞质外周。注意Crooke细胞ACTH分布的对比(箭头)以及正常肾上腺皮质激素细胞的均匀细胞质染色(左上角)。(ACTH免疫组织化学;原始放大×))。HE:苏木精和伊红；ACTH:促肾上腺皮质激素
患者和方法
病例选择
这是一项由弗吉尼亚大学伦理审查委员会（theInstitutionalReviewBoardoftheUniversityofVirginia.）批准的回顾性研究。所有从年至医院接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的患者接受识别。如果病人没有被组织病理学证实为垂体分泌ACTH的腺瘤，即促肾上腺皮质激素腺瘤，被排除在外。所有纳入的患者都有包括垂体ACTH腺瘤和正常垂体腺体的手术标本。Crooke细胞腺瘤（CCA）患者被排除在研究之外。标本的苏木精和伊红染色（hematoxylinandeosin），细胞角蛋白和ACTH的免疫染色如图1所示。
内分泌基线信息
库欣病的诊断主要依据临床、内分泌和放射影像学的发现。所有患者既往接受过腺瘤切除术，在伽玛刀放射外科治疗前后已经病理诊断。对患者进行全面的内分泌评估，包括24小时尿游离皮质醇(UFC)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，血清皮质醇，卵泡刺激素(FSH)，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，生长激素(GH)，睾酮(男性)，雌二醇(女性)，泌乳素，促甲状腺激素(TSH)，游离甲状腺素(T4)，和尿崩症(DI)的临床评价。
伽玛刀放射外科(GKRS)技术
之前详细描述过将伽玛刀放射外科（GKRS）用于库欣病垂体腺瘤的治疗。简而言之，有立体定向leksell坐标系统的伽玛刀头架在局部麻醉和镇静监护下安装。为了更好地说明垂体腺瘤，我们使用薄层(1mm)增强前后对比的MRI方案(包括动态对比)管理结合脂肪抑制（fat-suppression）。使用了多种型号的伽玛刀，包括:C型，Perfexion型和ICON型，取决于治疗的时间。
伽玛剂量计划是由神经外科医生，放射肿瘤学医师和医学物理师组成的小组确定的。治疗方案视肿瘤体积而定，优先考虑颅神经功能障碍，和接近脑干及视觉通路的情况。年以后，鼓励患者伽玛刀放射外科GKRS治疗4-6周前停止服用任何激素抑制药物治疗。在一个疗程中垂体腺瘤或者全鞍区的中位数边缘剂量为25Gy,标准差为2.18Gy，范围为18Gy-25Gy。随访中位数为39.8个月，范围在12-90个月。
伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的适应证是复发或进展的垂体腺瘤，术后残留(最常见侵袭海绵窦)，和高度分泌状态。处方边缘剂量以肿瘤体积、肿瘤位置，及既往放射治疗情况为基础。
随访协议
最初两年，伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后每6个月随访一次，之后每年一次。患者经神经外科医生和内分泌科医生临床评估，接受专门的大脑MRI扫描，定期检查激素。
内分泌随访包括定期实验室检查24小时尿游离皮质醇(UFC)、血清皮质醇，ACTH，促卵泡激素(FSH)，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，生长激素(GH)，睾酮(男性)，雌二醇(女性)，泌乳素，促甲状腺激素(TSH)，甲状腺素(T4)和临床评估尿崩症(DI)。内分泌缓解是指24小时尿游离皮质醇(UFC)水平正常，且无降低皮质醇的药物治疗。新发病的伽玛刀放射外科治疗后的垂体功能减退是指垂体激素缺乏症，需要在伽玛刀放射外科治疗后进行激素替代治疗。
肿瘤控制是指无生长(肿瘤体积的变化在±0%治疗前体积的范围内)或垂体腺瘤缩小(10%)及放射影像学上失败（指常规定期随访脑部MRI扫描肿瘤生长超过治疗前体积的10%）。
患者队列和匹配方法
共识别61例符合纳入标准的患者。在促肾上腺皮质激素腺瘤旁的正常垂体腺前叶有22例显示Crooke玻璃样变（CC）39例无Crooke玻璃样变。为了试图减轻一些预后因素分布的变化，作者对以下因素进行倾向性评分方式进行匹配，包括接受伽玛刀GKRS治疗时的年龄，患者性别，伽玛刀GKRS治疗前24小时尿游离皮质醇UFC水平，全蝶鞍治疗状况，鞍上伸展，海绵窦侵袭、边缘剂量和治疗肿瘤体积。R编程用于匹配(RCoreTeam())。R:一种用于统计计算的语言和环境。（R统计计算基金会FoundationforStatisticalComputing,维也纳Vienna,奥地利Austria.）。链接
