年对肺癌的研究治疗有了密集进展，本公号为大家整理了相关研究和新药研发领域的最新研究进展，希望对读者朋友们有益。点击上方蓝字，开始收集糖果吧1..NatCommun:潜在药物可治疗特定肺癌DOI:10./s---4
癌细胞异质性常常阻碍了癌症治疗的有效性。EGFR突变的肺癌就是这种情况：基于一种称为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物已用于治疗该疾病，但治疗效果千差万别。有时，肿瘤细胞对这种药物具有简单的抗性。现在，金泽大学的SeijiYano及其同事研究了TKI药物奥西替尼治疗EGFR突变的肺癌的功效，以及其与肿瘤细胞中一种称为AXL的蛋白质表达的关系。他们发现，高表达和低表达AXL的肿瘤细胞均显示出对奥西替尼的耐受性（获得性耐药性），但在两种情况下涉及的机制不同。此外，研究人员提出了一种方法，可以提高AXL低表达量癌细胞在使用的奥西替尼治疗时的成功率。
首先，科学家在体外实验中比较了AXL高表达和低表达的肿瘤细胞对奥西替尼的敏感性。他们观察到，在两种情况下，奥西替尼均抑制癌细胞的生存能力，但对于AXL低表达的EGFR突变的肺癌细胞，对药物的敏感性更高。他们还注意到该过程中少量肿瘤细胞幸存下来，表明其具有奥西替尼耐受型。这些发现与较早对29名EGFR突变的非小细胞肺癌患者进行的药物临床研究结果一致。通过旨在了解奥西替尼耐受性背后机制的实验，Yano和同事发现，在低表达AXL的肿瘤细胞系中，IGF-1R的磷酸化增加，而在高表达AXL的肿瘤中却没有。IGF-1R即胰岛素样生长因子1受体；它是一种位于人体细胞表面的蛋白质。然后，研究人员发现磷酸化的IGF-1R促进了奥AXL低表达肿瘤在治疗后的存活。然后，科学家测试了观察到的奥西替尼耐药性是否可以通过服用林西替尼来解决。林西替尼是一种已知能够抑制IGF-1R磷酸化的物质。在取得积极成果的鼓舞下，Yano和同事们评估了奥西替尼和林西替尼的组合。他们的结论是，林西替尼与持续奥西替尼的瞬时治疗可以治愈或至少显著延迟AXL低表达EGFR突变的肺癌的肿瘤复发。不过，还需要做更多的调查。”2.NEJM：III期临床试验表明阿特朱单抗可显著延长表达PD-L1的非小细胞肺癌患者的生存期doi:10./NEJMoa.
根据一项新的临床试验，对表达PD-L1的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，阿特朱单抗（atezolizumab）治疗可导致比化疗更长的总生存期。相关研究结果发表在年10月1日的NEJM期刊上，论文标题为“AtezolizumabforFirst-LineTreatmentofPD-L1–SelectedPatientswithNSCLC”。
美国耶鲁大学医学院的RoyS.Herbst博士及其同事们进行一项开放标签的III期随机临床试验，涉及名未接受化疗且有PD-L1表达的转移性非鳞状或鳞状NSCLC患者。患者以1:1的比例被随机分配接受阿特朱单抗治疗（下称阿特朱单抗治疗组）或化疗（下称化疗组）。这些研究人员发现，在名PD-L1表达量最高的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，阿特朱单抗治疗组的中位总生存期比化疗组长（前者为20.2个月，后者为13.1个月；死亡危险比为0.59）。在所有可以评估安全性的患者中，阿特朱单抗治疗组和化疗组分别有90.2%和94.7%的患者发生不良事件；3级和4级不良事件分别在30.1%和52.5%的患者中发生。在血型肿瘤突变负担较高的患者亚群中，阿特朱单抗治疗组的总生存期和无进展生存期均优于化疗组。这些研究人员写道，“我们发现，在之前未经治疗的高表达PD-L1的转移性NSCLC患者中，阿特朱单抗单药治疗的总生存期比铂类联合化疗更长。”这项临床研究由阿特朱单抗的制造商罗氏公司/基因泰克公司资助。3.NEJM：临床试验表明药物selpercatinib有望治疗RET融合阳性非小细胞肺癌doi:10./NEJMe.
在一项新的1-2期临床研究中，一个国际研究团队发现，作为一种精确靶向由RET基因突变或改变驱动的癌症的药物，selpercatinib（又名LOXO-）能有效缩小非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤，大部分患者生活一年以上而没有疾病进展。在甲状腺癌中也观察到这种药物的抗癌活性。相关研究结果近期发表在NEJM期刊上，论文标题为“EfficacyofSelpercatinibinRETFusion–PositiveNon–Small-CellLungCancer”。
非小细胞肺癌占所有肺癌的80%以上。从未吸烟的人所患的肺癌通常是非小细胞肺癌。这种疾病对女性的影响比男性更大。非小细胞肺癌的标准治疗是手术、化疗和放疗的综合治疗，没有靶向治疗方案。晚期非小细胞肺癌患者预后差，中位总生存率为12个月。药物selpercatinib对既往未接受过抗癌药物治疗的患者和接受其他药物治疗后出现疾病进展的患者均有效。这项1-2期临床试验结果促使美国食品药品管理局（FDA）于年5月批准selpercatinib用于治疗：a)RET驱动的转移性非小细胞肺癌成年患者；b)12岁及以上的成人和儿童，患有需要系统治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌；c)12岁及以上对放射性碘耐药的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。药物selpercatinib是首个获批的专门靶向由RET基因突变或改变驱动的癌症的药物。RET相关癌症患者通常使用靶向在许多不同癌症类型中常见的RET和其他多种酶的药物进行治疗。然而，目前被批准用于治疗的多激酶抑制剂有副作用，这限制了它们在RET驱动的癌症患者中的使用。selpercatinib治疗的最常见副作用是高血压、肝酶水平升高、钠水平下降和白细胞计数低，这些副作用都是可以控制的。在名参加这项临床试验的患者中，只有12名患者因为副作用而不得不停止治疗。论文共同第一作者、新加坡国立癌症中心临床试验与流行病学部副主任DanielTan临床副教授说，“这项临床试验显示，这种靶向药物具有良好的疗效，反应强烈、持续，副作用少。这也证明了分子表达谱（molecularprofiling）的重要性，新加坡国立癌症中心已经对所有肺癌患者实施了RET基因的常规检测，从而使得这部分患者能够从这种靶向治疗中获益。”
在这项临床试验中，64%之前接受过治疗的患者获得了客观反应，63%的患者在1年后仍有反应。85%之前未接受治疗的患者实现了客观反应，反应期中位数为17.5个月。
新加坡国立癌症中心医疗总监WilliamHwang教授说，“这种靶向治疗将为非小细胞肺癌患者提供显著改善的健康结果。新加坡国立癌症中心很高兴能参与这项临床试验，为患者找到精准的肿瘤治疗方案。这凸显了新加坡国立癌症中心的实验性癌症治疗部（ExperimentalCancerTherapeuticsUnit,ECRU）在运行具有影响力的可以确定新治疗标准的早期临床试验中发挥着重要作用。”这项临床试验有来自美国、加拿大、法国、瑞士、德国、西班牙、澳大利亚和新加坡等12个国家的65家全球领先的癌症中心参与。该临床试验得到了礼来公司的全资子公司LoxoOncology的支持。在新加坡，这项临床试验由新加坡国立癌症中心的实验性癌症治疗部领导，该实验性癌症治疗部支持从0期到2期的早期临床试验。这个跨学科团队从事针对所有实体瘤和淋巴瘤的抗癌新药的临床前和临床开发，以便给患者提供新的治疗选择，并在新加坡国立癌症中心率先开展了精准肿瘤学项目IMPACT（IndividualisedMolecularProfilingforAllocationtoClinicalTrials），至今已招募了多名患者。4.CancerRes：抑制SHP2信号可克服肺癌细胞耐药性DOI:10./-.CAN-12-来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心和BridgeBioPharma，Inc.附属公司NavirePharma，Inc.的新的临床前研究发现，新型SHP2抑制剂IACS-能够克服非小细胞肺癌的多种治疗耐药机制（NSCLC），这表明一种可能的新方法可用于治疗已对靶向EGFR抑制剂奥西替尼产生抗药性的癌症。该数据今天发表在美国癌症研究协会期刊《CancerResearch》上。IACS-是由Navire和MDAnderson的TherapeuticsDiscovery部门合作开发的有效且选择性的变构SHP2（含Src同源2域的磷酸酶）抑制剂。基于这些数据，Navire计划在年底之前在包括MDAnderson在内的多个美国地点开展SHP2抑制剂的临床研究。IACS-最初是由MD安德森应用癌症科学研究所（IACS）和转化研究促进肿瘤治疗和创新平台（TRACTION）平台上的科学家团队发现的。该研究的资深作者，NancyKohl博士说：“酪氨酸激酶抑制剂（如奥西替尼）起初似乎可以有效地抑制肿瘤的生长，但是当患者仍在接受治疗时，会产生多种耐药机制。这项研究表明，IACS-抑制多种信号通路下游蛋白的能力是克服这些常见的肿瘤耐药机制的有前途的方法。”Osimertinib是一种靶向EGFR抑制剂，被用作治疗具有特定EGFR突变的NSCLC患者的一线选择。但是，NSLC经常会随着时间的推移而发展出奥西替尼耐药性，这可能是通过阻止药物活性的EGFR突变引起的，或者是通过激活了补偿性信号通路。SHP2是一种在这些途径下游发挥作用的蛋白质，它是MAPK信号传导途径的完全激活所必需的，众所周知，MAPK信号传导途径可促进肿瘤的生长，增殖和存活。首席作者YutingSun博士说：“我们的发现表明，对于携带多种活化激酶作为致癌驱动因子的肺癌，IACS-能够在体外抑制肿瘤细胞增殖并在体内引起肿瘤消退。这些数据表明，靶向SHP2可以为克服通过多种机制发生的奥西替尼耐药性提供可行的策略。”当IACS-用作单一药物并与osimertinib体内联合使用时，这些结果是一致的。体外联合治疗在对奥西替尼敏感的肿瘤中导致延长的，更持久的反应，并在奥西替尼耐药模型中刺激肿瘤消退。5.PNAS：治疗KRAS突变型肺癌的新疗法DOI:10./pnas.
KRAS是一类常见的致癌基因，至少参与了所有人类癌症的五分之一。KRAS突变导致32％的肺肿瘤和96％的胰腺肿瘤。然而，经过三十多年的研究，至今仍没有针对这种癌基因的有效治疗策略。由于这个原因，进行的许多研究都试图鉴定出沿KRAS信号通路显示出治疗活性的其他分子。面对这一挑战，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）实验肿瘤小组的研究人员发现：CDK4和RAF1基因的失活会导致该KRAS基因突变小鼠中诱发的25％的肺肿瘤完全缓解。这一发现已最近发表在《PNAS》杂志上。
该研究中，CNIO团队探索了一种方法，该方法包括灭活KRAS信号通路中的两个基因：CDK4和RAF1。即便如此，正如在临床实践中经常发现的那样，一定比例的肿瘤在没有CDK4和RAF1的情况下仍能够存活。但是，研究人员进一步确定了引发这种抗药性并阻止肿瘤缓解的分子机制——PI3K途径的激活，以及通过甲基化使几种抑癌基因沉默。主要作者LauradeEsteban解释说：“两种机制都可以在治疗上中和：一方面使用PI3K抑制剂，另一方面通过肿瘤抑制基因的选择性去甲基化来重新激活其功能。”。
为了进行这项研究，CNIO小组使用了一种小鼠模型，该模型可以准确地重现人类疾病，并通过激活KRAS癌基因和失活p53抑癌基因来诱导侵袭性肺肿瘤。这些发现为开发具有KRAS突变的肿瘤的新疗法提供了启示，并表明开发专门针对RAF1的抑制剂的重要性。此外，作者还指出，未来将要进行的另一研究领域是对灭活治疗靶标后可能出现的多种耐药途径的研究。
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