北京哪看白癜风好 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/CK：减少能量摄入能够对人体衰老和寿命产生有利影响。这个现象首先老鼠试验中系统观察，并在原虫、果蝇等基础研究中进行了机制的研究，一些大名鼎鼎的长寿基因也出现在与CalorieRestiction相关的研究中。轻断食与本文中的“间歇性禁食”应是同一含义，更重视膳食在时间上的限制而非饮食量的限制，这种限制更具有可操作性和可规范性，在研究中比能量摄入的计算要简单易用得多，因此其研究更具有可比性。
间歇性断食对健康、衰老和疾病的影响EffectsofIntermittentFastingonHealth,Aging,andDisease
侯海燕/MEJM医学前沿
核心图表
图1.细胞对进食和断食周期及代谢引起的
热量摄入限制产生的反应
图2机体对间歇性断食的代谢适应
图间歇性代谢转换改善器官功能、抗应激能力和
疾病抵抗力的基础细胞和分子机制
图4.将间歇性断食模式纳入医疗实践和生活方式
Weindruch和Sohal于年在本刊发表的一篇论文指出，减少动物一生的食物供应（限制热量摄入）可对其衰老和寿命产生显著影响1。作者提出限制热量摄入对健康产生的益处是源自被动减少了有害氧自由基的生成。当时人们尚未普遍认识到以下这一点：因为被限制热量摄入的啮齿类动物通常在喂食后几小时内吃完整日的饲料，因此每日的断食期长达20小时，而这一期间会发生生酮作用。自那时起，研究人员已经对受控的间歇性断食方案开展了数百项动物研究和数十项临床研究，这些研究中的动物或人每日或每周有数日发生从肝源性葡萄糖供能向脂肪细胞源性酮供能的代谢转换。虽然间歇性断食在延长寿命方面产生的影响大小有差异（受性别、饮食和遗传因素的影响），但对小鼠和非人灵长类动物开展的研究表明，限制热量摄入对健康寿命产生的影响是一致的（见补充附录S部分列出的研究，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。
动物和人体研究表明，间歇性断食对健康产生的许多益处不仅仅是源自自由基生成减少或体重减轻2-5。相反，间歇性断食可通过改善葡萄糖调节、提高抗应激能力和抑制炎症等方式引发位于器官之间和器官内部，在进化上保守的适应性细胞反应。断食期间，细胞可激活发挥以下功能的通路：增强对氧化和代谢应激的内在防御，以及清除或修复受损分子（图1）5。进食期间，细胞参与组织生长和可塑性。然而，大多数人一日三餐外加零食，因此不会发生间歇性断食2,6。
图1.细胞对进食和断食周期及代谢引起的
热量摄入限制产生的反应
总能量摄入、饮食成分和两餐之间的断食时长促使生物能量传感器烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）与NADH、ATP与AMP及乙酰辅酶A与辅酶A的水平比值发生波动。这些中间能量载体激活负责调节细胞功能和抗应激能力的下游蛋白质，包括叉头框蛋白O（FOXO）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α（PGC-1α）和核因子红系2相关因子2（NRF2）等转录因子；AMP激酶（AMPK）等激酶；以及sirtuins（SIRT）等脱乙酰酶。间歇性断食触发以低水平氨基酸、葡萄糖和胰岛素为特征的神经内分泌反应和适应。胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号通路的下调和循环氨基酸的减少可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的活性，从而抑制蛋白质合成和刺激自噬。断食期间，AMP和ATP的比值升高，AMPK被激活，从而触发修复和对合成代谢过程的抑制。乙酰辅酶A（CoA）和NAD+是SIRT等表观遗传修饰因子的辅因子。SIRT使FOXO和PGC-1α脱去乙酰基，从而使参与抗应激能力和线粒体生物发生的基因表达。总体而言，机体对间歇性断食产生的反应是最大限度减少合成代谢过程（合成、生长和生殖）、支持维护和修复系统、增强抗应激能力、再利用受损分子、刺激线粒体生物发生及促进细胞存活，所有这些都有助于改善健康和增强疾病抵抗力。缩写cAMP表示环腺苷酸，CHO表示碳水化合物，PKA表示激酶A，redox表示还原-氧化。
临床前研究一致表明，在多种慢性病（包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和脑部神经退行性疾病）的动物模型中，间歇性断食具有稳健的疾病缓解功效,7-10。周期性打开和关闭代谢开关不仅提供了断食期间为细胞供能所必需的酮，还引发了高度协调的全身和细胞反应，而且这些反应可以延续到饱腹状态，从而改善精神和躯体功能以及增强疾病抵抗力11,12。
我们在本文中综述了证明间歇性断食如何影响一般健康状况指标以及如何减缓或逆转衰老和疾病进程的动物和人体研究。首先我们介绍了开展最多研究的间歇性断食方案，以及机体对间歇性断食产生的代谢和细胞反应。之后我们介绍并讨论了临床前研究的结果，以及在健康人和代谢紊乱（肥胖、胰岛素抵抗、高血压或上述几种紊乱的组合）患者中检验间歇性断食方案的较近期临床研究的结果。最后我们就医师如何开出并执行间歇性断食方案提供了实用信息。本文不讨论长期断食（数日至数周），建议感兴趣的读者阅读欧洲就此类断食方案取得的临床经验1。
间歇性断食和代谢转换
葡萄糖和脂肪酸是细胞的主要能量来源。进餐后，葡萄糖被用于供能，脂肪以甘油三酯的形式被储存在脂肪组织内。断食期间，甘油三酯被分解成脂肪酸和甘油，然后被用于供能。肝脏将脂肪酸转化成酮体，酮体是断食期间许多组织（尤其是脑部）主要的能量来源（图2）。酮体的血液水平在饱腹状态下较低，而人体内的酮体水平会在断食开始后8～12小时内升高，并在24小时内高达2～5mM水平14,15。在啮齿类动物中，血浆酮水平在断食开始后4～8小时内升高，在24小时内达到毫摩尔水平16。上述反应时间向我们提示了间歇性断食方案中合适的断食期2,。
图2.机体对间歇性断食的代谢适应
限制热量摄入10～14小时或更长时间可使储备的肝糖原耗尽，并使脂肪细胞内的甘油三酯（TG）水解生成游离脂肪酸（FFA）。释放到血液循环内的FFA被运送到肝细胞，它们在这里生成酮体、乙酰乙酸酯和β-羟基丁酸酯（β-HB）。FFA还可激活转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）和转录激活因子4（ATF4），进而导致成纤维细胞生长因子21（FGF21）生成和释放，而FGF21是一种对全身和脑部细胞具有广泛作用的蛋白质。β-HB和乙酰乙酸酯被主动转运到细胞内，它们在这里代谢生成乙酰辅酶A，而乙酰辅酶A进入三羧酸（TCA）循环并生成ATP。β-HB还具有信号传导功能，包括激活环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）和核因子κB（NF-κB）等转录因子，以及激活神经元内脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。断食期间葡萄糖和氨基酸水平的降低导致mTOR通路的活性降低，自噬上调。此外，限制热量摄入可刺激线粒体生物发生和线粒体解偶联。
在人类中，研究最为广泛的三种间歇性断食方案是隔日断食、5∶2间歇性断食（每周断食2日）和每日限时进食11。每周1日或多日显著减少热量摄入（如减少至每日～cal）的饮食可使这些天的酮体水平升高17-20。从葡萄糖供能转向脂肪酸和酮体供能的代谢转换会导致呼吸气体交换率（二氧化碳排出量与氧耗量的比值）降低，表明采用脂肪酸和酮体供能具有较高的代谢灵活性和产能效率。
酮体不仅是断食期间的能量来源，而且还是对细胞和器官功能具有重要影响的强效信号分子21。酮体对已知影响健康和衰老的许多蛋白质和分子的表达和活性具有调节作用。其中包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）、成纤维细胞生长因子21（22,2）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）、sirtuins24、多腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）和ADP核糖环化酶（CD8）25。通过影响这些主要的细胞通路，酮体可在断食期间对全身代谢产生深远影响。此外，酮体还可刺激脑源性神经营养因子基因的表达（图2），从而对脑部健康以及精神障碍和神经退行性疾病产生影响5。
间歇性断食产生的益处有多少是源自代谢转换，有多少是源自体重减轻？许多研究表明，间歇性断食产生的益处中有数项与体重减轻不相关。这些益处包括改善葡萄糖调节、血压和心率、耐力训练的效果26,27，以及减少腹部脂肪27（见补充附录S1部分）。
间歇性断食和抗应激能力
与如今的人类不同，我们的祖先并非一日三餐定时，顿顿吃撑，外加零食，生活中也并非久坐不动。相反，他们忙于在食物资源稀疏分布的生态位内寻找食物。随着时间的推移，智人经历了帮助其适应此类环境的演化，包括使其具有创造力、想象力和语言能力的脑部变化，以及使其能够依靠自己的肌肉力量长途追踪猎物的躯体变化6。
本文综述的研究以及其他论文11,12中更详细讨论的研究表明，大部分器官系统（即使并非全部）对于间歇性断食产生的反应使机体能够耐受或克服挑战，然后恢复稳态。反复经历断食期会产生持久的适应性反应，从而对之后的挑战具有抵抗力。细胞对间歇性断食产生的反应是协调的适应性应激反应，这些应激反应使以下几项的表达增加：抗氧化防御、DNA修复、蛋白质质量控制、线粒体生物发生和自噬，并且使炎症下调（图）。对断食和进食的这些适应性反应在不同分类单元之间是保守的10。采用间歇性断食方案喂食的动物表现出全身和脑部细胞功能改善，而且对各种可能有害的刺激（包括涉及代谢、氧化、离子、创伤和蛋白毒性应激的刺激）具有强大抵抗力12。间歇性断食可刺激自噬和线粒体自噬，同时抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）蛋白质合成途径。这些反应使细胞能够清除发生氧化损伤的蛋白质和线粒体，并且再利用未损伤的分子成分，同时暂时性减少整体蛋白质合成，从而保存能量和分子资源（图）。这些途径在暴饮暴食和久坐的人体内未被利用或受到抑制12。
图.间歇性代谢转换改善
器官功能、抗应激能力和疾病抵抗力的
基础细胞和分子机制
饮食热量摄入限制期足以使储备的肝糖原耗尽，因而触发代谢转换，即转向使用脂肪酸和酮供能。细胞和器官系统可适应这一生物能量挑战，适应方式是激活增强线粒体功能、抗应激能力和抗氧化防御的信号通路，同时上调自噬，从而清除受损分子并且再利用其成分。在限制热量摄入期间，细胞通过减少胰岛素信号传导和整体蛋白质合成来采取抗应激模式。运动可增强断食的这些效果。在断食后的恢复期（进食和睡眠），葡萄糖水平升高，酮水平骤降，细胞增加蛋白质合成并且生长和修复。持续采取间歇性断食方案，尤其是结合定期运动时，可产生许多长期适应，而这些适应可改善精神和躯体功能，提高疾病抵抗力。HRV表示心率变异性。
间歇性断食对健康和衰老的影响
有关限制热量摄入和间歇性断食的研究一直
