高血糖背后的真相 [复制链接]

夏莉,罗莉,何勇,等.高血糖背后的真相[J].中华糖尿病杂志,,10(11):-.DOI:10./cma.j.issn.-..11.

病例资料

患者，女性，26岁，系"体重增加一年，发现血糖升高2周"于年7月8日入院。患者近一年来体重逐渐增加约10kg。2周前发现血糖升高，空腹血糖为8.5mmol/L，无多尿、口干、多饮症状，无头痛及视野缺损，月经正常。高血压病史2年，最高血压达/mmHg（1mmHg=0.kPa），平时服用硝苯地平控释片降压，血压控制不佳。否认糖尿病及高血压家族史，否认酗酒、抑郁症史。入院时查体：体温36.5℃，脉搏90次/min，呼吸16次/min，血压/mmHg,体重93kg，身高cm,体质指数（BMI）32.42kg/m2，心率90次/min，心律齐，腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾未触及，双下肢无明显水肿。

入院后实验室检查：血常规示白细胞10.15×/L，嗜酸性粒细胞百分比0.14%；谷丙转氨酶46U/L，谷草转氨酶23U/L；血肌酐48μmol/L，尿素3.66mmol/L；空腹血糖8.5mmol/L，餐后2h血糖12.5mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）7.6%；总胆固醇5.6mmol/L，甘油三酯1.9mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.46mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.70mmol/L；血钾3.3mmol/L；三碘甲状原氨酸1.84nmol/L，甲状腺素.55nmol/L，促甲状腺激素0.U/L，卵泡刺激素5.45U/L，黄体生成素4.34U/L，雌二醇pmol/L，睾酮4.05nmol/L，泌乳素10.24μg/L；肾素活性0.80ng·ml-1·h-1，醛固酮pmol/L；胰岛素自身抗体（-），胰岛细胞抗体（-），谷氨酸脱羧酶抗体（-）；肿瘤十二项指标正常；心电图、胸部X线片未见异常；腹部B超示脂肪肝；馒头餐结果示0、min血糖分别为8.5、12.8mmol/L，C肽分别为1.14、4.30μg/L。

诊疗经过及思路

初步诊断及分型：根据WHO（年）的糖尿病病因学分型体系，主要根据病因学证据将糖尿病分为4大类：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病。该患者血糖值符合糖尿病的诊断标准，胰岛功能提示胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌相对不足，胰岛相关三项抗体检查均为阴性，合并脂代谢异常及高血压，故不符合1型糖尿病的特点。需要鉴别的则是2型糖尿病与特殊类型糖尿病。

进一步补充体格检查：患者表现为向心性肥胖，满月脸，水牛背，多血质外貌，面部及后背可见痤疮，上唇可见胡须，腹部及大腿外侧可见皮肤紫纹。补充实验室检查：24h尿游离皮质醇.6μg/L（29.2~.2μg/L），午夜唾液皮质醇9.08nmol/L（8.38~8.93nmol/L），皮质醇昼夜节律及地塞米松抑制试验，见皮质醇昼夜节律消失（表1）。垂体平扫及增强磁共振（图1）：垂体左侧一结节状长T1稍短T2信号，增强后未见明显强化，边界清楚，大小约1.0cm×0.8cm×0.7cm，垂体柄居中，视交叉未见明显受压移位，提示鞍内囊性占位，影像学考虑Rathke′s囊肿；肾上腺CT：双侧肾上腺增生；胸部CT未见明显异常。

根据患者表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、高血糖、低血钾、脂代谢异常、皮质醇昼夜节律消失，24h尿游离皮质醇及午夜唾液皮质醇水平升高，基础皮质醇及促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）水平高于正常，午夜1mg地塞米松抑制试验不能被抑制，故符合ACTH依赖性皮质醇增多症。

患者初步诊断为ACTH依赖性皮质醇增多症，但午夜8mg地塞米松抑制试验不能被抑制，垂体MRI提示鞍内囊性占位，影像学考虑Rathke′s囊肿，Rathke′s囊肿多表现为垂体激素水平正常或减低，而该患者却表现为皮质醇增多症，该患者为库欣病还是异位ACTH综合征？鞍内囊性占位为Rathke′s囊肿还是垂体囊性腺瘤？鞍内占位与皮质醇增多症之间的关系如何？

Rathke′s囊肿是一种起源于Rathke′s残腔的良性鞍区病变，主要位于垂体中叶，也可向鞍上、海绵窦等方向生长，是鞍区最常见的偶发性病变。头痛和视力减退是其最常见的临床症状。患者多表现为垂体激素水平正常或减低[1]。

异位ACTH综合征是由于垂体外肿瘤异常分泌ACTH，刺激双侧肾上腺增生并过度分泌皮质醇，约占库欣综合征的15%左右，常见肿瘤包括支气管类癌、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、胰岛细胞瘤，胸腺癌等。相比于库欣病，异位ACTH综合征患者表现为更高的ACTH及皮质醇水平，低钾性碱中毒更为明显[2]。由于异位ACTH肿瘤具有自主性，ACTH通常不能被大剂量地塞米松抑制，而库欣病中垂体腺瘤产生的ACTH通常可被抑制，但有时这些表现两者有一定的重叠，尤其对于隐性异位ACTH综合征与库欣病患者，临床上鉴别两者存在一定的难度。

对于该患者而言，诊断的核心在于鉴别库欣病和异位ACTH综合征。临床上常用的大剂量地塞米松抑制试验（high-dosedexamethasonesuppressiontest，HDDST）以及垂体影像学检查目前无法鉴别该患者属于哪一种。双侧岩下窦静脉采血（bilateralinferiorpetrosalsinussampling，BIPPS）是一种血管内置管介入分段采血的方法，由股静脉置管，在数字减影血管造影引导下依次经下腔静脉、右心房、头臂静脉、颈内静脉、乙状静脉到达岩下窦（inferiorpetrosalsinus，IPS）静脉，同时采取双侧IPS静脉和股静脉血液，进行ACTH检测。通过比较IPS与外周（peripheral，P）静脉血ACTH水平，对鉴别库欣病与异位ACTH综合征有着很高的敏感性和特异性。年Corrigan等[3]最先开始应用。IPS/P2即可确认ACTH来源于垂体，IPS/P1为异位ACTH综合征，诊断库欣病敏感性最高达95%~%，特异性为%[4]。BIPPS还可以精确定位垂体病变位置，两侧IPS内ACTH水平相比1.4提示优势分泌侧为肿瘤所在部位，≤1.4提示两侧无优势分泌，考虑肿瘤位于垂体中线部位或弥漫性垂体增生。

为进一步鉴别该患者为库欣病还是异位ACTH综合征，为手术提供更为精确的依据，我们为该患者进行了BIPPS（图2）。结果显示，左侧IPS静脉血ACTH0、5、10min分别为、、ng/L，右侧IPS静脉血ACTH0、5、10min分别为64.50、85.40、84.40ng/L；P静脉血ACTH0、5、10min分别为68.10、69.90、97.30ng/L（表2），左右两侧IPS静脉血ACTH比值明显高于1.4，提示ACTH来源于垂体左侧，因此我们推测患者为库欣病，鞍内囊性占位为升高的ACTH的来源。

患者于年8月10日在我院神经外科行神经导航下经鼻蝶鞍区占位显微切除术，术中见肿瘤位于鞍内，左侧，肉红色，质一般，大小约1cm。术后病理组织学图像符合垂体腺瘤（图3）。免疫组织化学：ACTH（+），生长激素（-），泌乳素（-），卵泡刺激素（-），黄体生成素（-），促甲状腺激素（-）。术后第一天复查皮质醇（8AM）.99nmol/L，ACTH19.20ng/L；甲状腺功能提示三碘甲状原氨酸0.92nmol/L，甲状腺素80.65nmol/L，促甲状腺激素0.68mU/L；血钾3.9mmol/L。术后未出现多尿、脑脊液鼻漏等症状。术后3个月复查皮质醇（8AM）.24nmol/L，ACTH33.10ng/L；甲状腺功能正常。手术病理、免疫组织化学以及术后相关指标随访与术前推断一致。

讨论

ACTH依赖性库欣综合征主要包括库欣病、异位ACTH综合征及罕见的异位ACTH释放激素分泌肿瘤。不同原因所致库欣综合征临床表现相近，但治疗方法各异，准确的病因诊断至关重要。ACTH依赖性库欣综合征的病因诊断仍然是临床上的诊断难点，难点就是确认ACTH的分泌来源。用于鉴别ACTH来源的无创检查主要包括HDDST、促皮质素释放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH）兴奋试验、去氨加压素试验以及垂体磁共振成像检查。由于HDDST诊断敏感性为65%~%，特异性为60%~%[5,6]；CRH兴奋试验敏感性为70%~93%，特异性为95%~%[7]。研究认为单用HDDST并不能完全鉴别ACTH来源，约有20%库欣病患者HDDST的抑制率小于50%[4]。即使将HDDST诊断切点提高至80%，试验特异性也未达到%[8]，一些垂体ACTH腺瘤，特别是大腺瘤，可不被大剂量地塞米松所抑制，而少数异位ACTH分泌肿瘤能被糖皮质激素抑制并对CRH有反应。由于垂体意外瘤并不少见，垂体磁共振成像有阳性发现不能确定升高的ACTH一定来源于垂体，临床上由于垂体ACTH腺瘤体积往往较小，即使垂体磁共振成像为阴性结果亦不能排除库欣病。所有疑似ACTH依赖性库欣综合征的患者进行垂体影像学检查，垂体磁共振成像阳性率仅在36%~78%之间。有学者报道磁共振成像诊断准确性只有50%，而BIPSS可达88%[9]。鉴于以上定位ACTH来源方法的局限性，需要更具特异性的临床检测方法。在这种情况下，BIPPS鉴别ACTH来源的有创检查在临床上逐渐开始应用。医院开展BIPSS报道，显示BIPSS对诊断垂体来源敏感性为67%~93.1%，特异为%[10,11,12]。

本例患者症状、体征以及相关的实验室检查诊断符合ACTH依赖性皮质醇增多症。患者表现为ACTH水平轻度升高，低钾性碱中毒不是非常明显，符合库欣病的特点，但垂体增强磁共振提示Rathke′s囊肿可能，而Rathke′s囊肿多表现为垂体激素水平低下，且HDDST不能被抑制，与库欣病不太吻合。该患者肿瘤指标及胸部CT均正常，常见的引起异位ACTH综合征的恶性肿瘤诊断依据不足。在不能确定垂体鞍内占位是否与库欣综合征之间有直接关系的情况下，外科手术指征不是非常确切。为了确保垂体手术准确无误，我们为患者进行了有创检查BIPPS，结果显示左侧IPS静脉血ACTH水平明显升高，IPS/P2，且左右两侧IPS静脉血ACTH比值显著超过1.4，提示ACTH来源于垂体左侧，术中以及术后免疫组织化学证实患者为垂体左侧ACTH腺瘤。

总之，库欣病的鉴别诊断有时比较困难，尤其是影像学检查阴性或影像学不支持垂体腺瘤。对于ACTH依赖性库欣综合征，大剂量地塞米松抑制试验阴性或垂体影像学阴性的患者，BIPPS对鉴别库欣病与异位ACTH综合征有着很高的敏感性和特异性，可有效克服HDDST和垂体磁共振成像在诊断ACTH依赖性库欣综合征过程中的局限性。BIPPS目前被认为是明确垂体ACTH分泌来源、诊断库欣病的金标准。ACTH依赖库欣综合征的诊治涉及多学科的协作，如内分泌科、神经外科、影像学科等。开展BIPPS检查，既可以提高目前ACTH依赖性库欣综合征的诊断水平，也可以为神经外科手术提供精确定位。另外值得一提的是，糖尿病诊断简单分型不易，虽然糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病，但仍然要注意症状体征及实验室检查中蛛丝马迹的线索，提高继发性糖尿病的诊疗水平。