1型糖尿病占糖尿病患者总数的5%~10%，其中多数为儿童及青少年，终生需要注射外源性胰岛素，造成无数家庭精神上和经济上的巨大压力。1型糖尿病的防治始终是一个重要课题。迄今详尽的1型糖尿病的病因和发病机制仍然不详，但是胰岛β细胞受到自身免疫攻击而选择性破坏导致胰岛素绝对缺乏已成为共识。近年来国际上为防治1型糖尿病做出了许多努力。1型糖尿病TrialNet就是其中的代表。1型糖尿病TrialNet是一个国际研究者协作网，由18个临床中心组成实施临床试验，旨在探讨预防、延迟以及逆转1型糖尿病的进程。
此前研究表明单个胰岛自身抗体阳性较多个胰岛自身抗体阳性时1型糖尿病的总体风险会更低，但另一种自身抗体的出现则可能使风险进一步增加，使其变得高危。年TrialNet研究组在Diabetologia杂志报道了1型糖尿病糖耐量正常的亲属胰岛自身抗体前瞻性随访结果。本研究入选了例基线糖耐量正常、单个自身抗体阳性的1型糖尿病亲属，平均年龄为16.2岁，评估和测定GADA(谷氨酸脱羧酶抗体)、IA-2A(胰岛素瘤相关抗原2抗体)及IAA(胰岛素自身抗体)，对上述三种自身抗体均阳性者进一步检测ZnT8A(锌离子转运蛋白8抗体)及ICA(胰岛细胞抗体)。
本研究发现例亲属中有例(12.0%)至少出现第二种胰岛自身抗体阳性，基线时单独GADA阳性(68%)较IAA(26%)和IA-2A(6%)更常见，但所有这三种抗体阳性者未来出现其他自身抗体阳性的发生风险相当。单个抗体持续阳性的亲属5年内有22%的累积风险进展为多个自身抗体阳性，而多个抗体阳性与疾病相关性更强。第二个抗体的出现不仅仅限于儿童早期，也出现在儿童晚期和成人阶段。初始抗体的类型不影响疾病的风险，但发病风险与GADA滴度有关。尽管单个抗体阳性亲属早期进展为糖尿病的总体风险很低，但研究表明出现第二个抗体则大大增加发生糖尿病的风险。此外，随访期间出现多种自身抗体阳性的亲属与基线时多种自身抗体呈阳性的亲属相比糖尿病发生风险相当。总之，从单个抗体阳性转换为多个抗体阳性意味着疾病在进展，与增加临床糖尿病发生的风险相关。
进一步分析发现，受试者越年轻，出现其它抗体阳性的风险越高，但一个阶段的自身免疫进展为下一个阶段的自身免疫不仅仅限于在儿童早期，在儿童后期也出现一个互补的缓慢进展的途径发展胰岛自身免疫和1型糖尿病风险。与婴儿期的“经典”途径(主要针对胰岛素自身抗体)相比，这个互补途径主要针对GAD抗原启动自身免疫。HLA-II类基因型可增加这种自身免疫风险，GAD自身免疫进展与HLA-DR3-DQ2以及DR4-DQ8单体型有关，早期进展为多个抗体阳性则与DQ2/DQ8以及DQ8/DQ8基因型有关，但在成人阶段高危和中危HLA基因型之间进展为多个抗体阳性的风险是相似的，提示自身免疫存在异质性。在1型糖尿病发病过程中澄清异质性的确切概念以及识别其基本的机制对疾病预防有潜在重要的作用，为精准靶向免疫干预策略提供可能。
本文另一个重要意义在于胰岛自身免疫阶梯式进程为1型糖尿病预防试验选择中间终点提供了设计机会，如对不同风险水平的系列亚组亲属筛查可获得最大化效益。本文的优势在于研究队列大，按照标准协议每6~12个月随访1次，所有抗体中心化检测。当然也存在某些不足如随访时间不长(随访中位数为2.2年)、GAD抗体检测方法的变动、部分亲属由于血清抗体存在阴转阳或阳转阴的变换导致重复筛查率低或纳入缺失可能等。
周智广
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糖尿病免疫学教育部重点实验室国家代谢性疾病临床医学研究中心
博导、湘雅名医。现任中南大学代谢内分泌研究所所长，中南大学糖尿病中心主任，湖南省糖尿病研究中心主任，糖尿病免疫学教育部重点实验室主任、国家代谢性疾病临床医学研究中心主任、教育部创新团队带头人、内科内分泌代谢病学国家重点学科和国家重点专科带头人。兼任中华医学会糖尿病学分会副主任委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长，国际糖尿病联盟青少年糖尿病组专家，亚洲糖尿病研究会执行理事，国家药监局新药评审委员。DiabetesMetabolismResearchReviews等五本英文杂志编委，《中国医师杂志》主编，《中国糖尿病杂志》副主编。主持国际、国家和部省级糖尿病科研课题共42项，其中国家自然科学基金课题8项，欧洲糖尿病研究基金3项，国家科技攻关项目4项，国家和项目3项。获国家科技进步奖2项及省部级奖10项。发表论文篇。入选教育部“跨世纪人才”培养计划，获中国青年科技奖和卫生部有突出贡献中青年专家称号。年起享受国务院政府特殊津贴。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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