罗赛群，中南大学生命科学院生物化学与分子生物学系
新英格兰杂志（NEnglJMed.Mar26;(13):-.）发表的子宫内膜异位症综述，全部观点与王若光教授团队临床观点一致。
因此，将此文的中文译文转载分享如下：
子宫内膜异位症Endometriosis
子宫内膜异位症的定义是子宫外存在子宫内膜样组织1。但这一定义未能涵盖该病在症状、病理生物学和多系统方面的复杂性质（图1）2。子宫内膜异位症的诊断主要是通过手术直接观察——最好是通过腹腔镜。治疗包括手术切除病变和激素药物治疗，这些治疗通常有副作用，并且疗效不一。年美国子宫内膜异位症的医疗费用约为每名患病女性4,美元，与其他慢性病（如2型糖尿病、克罗恩病和类风湿关节炎）的费用相当3。而治疗症状（包括慢性盆腔疼痛、痛经、深部性交疼痛、排尿困难、大便困难、疲劳和不孕）所需的费用要高得多，因为这些症状影响身体、心理、性生活及健康及生育力4-6。
图1.在整个生命过程中的子宫内膜异位症
虽然子宫内膜异位症的自然史尚未明确，但有新的证据提示，子宫内膜异位症有暴露和发展的关键时间窗口。因为与子宫内膜异位症相关的疼痛症状最常在青春期和青年期出现，所以子宫内膜异位症发生和发展的病理生理步骤必然在生命周期的更早期发生。目前已发现与子宫内膜异位症风险相关的基因位点；也有证据表明各生命阶段有特定的危险因素。在做出明确诊断之前，女性往往要忍受多年的症状，并且除了多系统合并症之外，对健康和生活质量的负面影响也会不断累积。
虽然子宫内膜异位症对女性、她们的家庭和经济有显著影响，但公众和专业人士对子宫内膜异位症的认识仍然很少3,7。我们在本文中讨论了子宫内膜异位症的流行病学、病理生理学、发病机制，以及诊断和治疗，重点说明了理解子宫内膜异位症的遗传起源将如何指导我们制定更好的诊断和治疗方案。
流行病学
患病率
据估计，有10%的育龄女性患子宫内膜异位症8，根据世界银行年的估计人口，全世界约有1.9亿女性患子宫内膜异位症9。然而，由于确诊子宫内膜异位症需要手术直接观察，因此其真实患病率仍不确定。在不同人群样本中和采用不同诊断方法时，估计值差别很大10。无症状女性中的患病率为2%～11%，不孕女性中的患病率为5%～50%，因盆腔疼痛住院的女性中的患病率为5%～21%8。在有症状的青少年中，子宫内膜异位症的患病率范围为49%（有慢性盆腔疼痛的女性）至75%（有药物治疗无效的疼痛的女性）8。
我们关于人群分布、疾病表现和危险因素的认识仅限于成功诊断出子宫内膜异位症的女性的数据。未诊断病例的数量和特征尚不清楚。一旦我们有了更明确的流行病学和临床数据（也许通过未来的无创诊断方法），我们可能就会了解到，我们目前所相信的关于子宫内膜异位症的一切（偏向于与获得治疗相关的因素）可能只是关于子宫内膜异位症的知识的一部分8。
疾病表现、危险因素和合并症
子宫内膜异位症的表现（图2）从不同颜色的浅表腹膜病变，到卵巢囊肿（子宫内膜瘤），到穿透深度超过5mm的结节（深部子宫内膜异位症，常伴有瘢痕[纤维化]和粘连1），再到盆腔外病变（图3）。根据广泛使用的美国生殖医学会（AmericanSocietyofReproductiveMedicine，rASRM）修订版分期标准（分期Ⅰ～Ⅳ；见补充附录表S1，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取），子宫内膜异位症的严重程度高与症状、治疗应答情况或预后并无关联11。虽然子宫内膜异位症的自然史仍然不明，但在整个生命过程中的不同阶段，病变的子表型（subphenotype）可能有所不同1,12。但并无强有力的证据支持子宫内膜异位病变的发展是有序的。根据rASRM分期，在对重复手术开展的研究中，病变结局包括进展（29%）、退化（42%）或静止（29%）13；症状严重程度或复发情况与分期无关。由于分类和分期系统未能提供可指导我们确定风险或预后的临床流程14，因此一些人认为，症状学的定义应包括可能的子宫内膜异位症10,15。
图2.多系统子宫内膜异位症的表型组
子宫内膜异位症的表现复杂且具有异质性。子宫内膜异位症的症状包括几种典型的但非特异性的疼痛，不孕风险增加，以及普遍存在的疲劳。子宫内膜异位病变的宏观外观提示有多种亚型。内在环境的改变包括局部生成雌激素和孕激素抵抗，以及慢性局部和全身炎症。对子宫内膜异位症患者各种分子表型的认识正在增加，这些表型可能被证明与多种合并症及之后跨越多个器官系统的疾病相关。
图3.子宫内膜异位症的多种表现
图A显示轻微的子宫内膜异位症，盆腔右侧壁有4个腹膜子宫内膜异位病变（白色箭形）。图B显示广泛的子宫内膜异位症，肠道与子宫粘连，直肠子宫凹陷的后部消失。图C显示腹膜的浅表红色子宫内膜异位病变和充血。图D显示左侧卵巢的子宫内膜瘤（“巧克力囊肿”）。图E显示深部膀胱结节（黑色箭形）以及腹膜的红色、褐色和黑色子宫内膜异位病变（白色箭形）。
疾病症状的异质性高（图2）。rASRMⅠ期子宫内膜异位症（定义为病变数量有限，粘连少）患者可能有重度疼痛、不孕或两者兼有，而Ⅳ期子宫内膜异位症（病变数量多，子宫内膜瘤或两者兼有，且广泛粘连；见表S1）患者却可能无症状14。盆腔疼痛可能是炎症性，也可能是神经性16，神经性盆腔疼痛的特征是中枢神经系统的潜在敏化，它在子宫内膜异位病变切除后仍可导致持续疼痛17,18。约30%的子宫内膜异位症患者会发生常规治疗无效的慢性盆腔疼痛19。约1/3的子宫内膜异位症患者有不孕（大约是未患子宫内膜异位症的女性的2倍）20。
新发现的少数可靠的危险因素关联提示存在关键的暴露时间窗口（图1）8。例如，己烯雌酚暴露、低出生体重和月经初潮早与较高的子宫内膜异位症风险相关。从青春期到成年期的危险因素包括月经周期短、体质指数低、腰臀比小和产次少。由于我们对子宫内膜异位症的发生和发展仅有初步的了解，并且我们无法在症状出现之前诊断子宫内膜异位症，因此关于上述关联代表子宫内膜异位症的原因还是后果，我们必须谨慎地加以解释。
与无子宫内膜异位症的女性相比，患子宫内膜异位症的女性有合并症的可能性较高8,21（图2）。子宫内膜异位症与透明细胞癌和子宫内膜样卵巢癌的风险之间有内在关联（荟萃分析比值比，1.42）22。在卵巢癌的绝对终身风险（子宫内膜异位症患者中为1.8%vs.一般女性人群中为1.3%）方面，这一发现目前几乎没有临床意义，但增进了解之后可能有助于我们发现与卵巢癌最高风险相关的子宫内膜异位症子表型。目前已观察到子宫内膜异位症患者的黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌和子宫内膜癌风险增加，但缺乏一致的证据21。
合并的妇科疾病（如子宫腺肌病和子宫肌瘤）以及与子宫内膜癌的关联可能受到以下两方面的影响：一方面是诊断偏倚，另一方面是未区分在子宫切除的女性和子宫完整的女性中诊断出的疾病1,8,10。此外，一项荟萃分析表明，子宫内膜异位症患者发生几种自身免疫病的风险增加，但此项分析中多数研究的质量不高23。未来关于合并症的研究应评估发病时间（相对于子宫内膜异位症病史）、诊断偏倚和潜在混杂因素（如相关的危险因素和生理特征），且应探讨子宫内膜异位症的治疗是否是这些关联的中介。
发病机制和病理生理学
子宫内膜异位症的发展涉及相互作用的内分泌、免疫、促炎和促血管生成过程（图4），近期有其他文章对此进行了详细阐述1。目前尚不确定这些因素具有致病性（病因），还是仅仅代表了一般症状发生数年后进行测定的病理生理过程的特征。
图4.盆腔子宫内膜异位症发病机制的可能途径和病理生理特征
盆腔子宫内膜异位症的发病机制和病理生理特征复杂。子宫内膜异位病变的可能来源包括子宫内膜组织通过逆行月经发生的移植以及腹膜上皮的原位体腔化生。血管或淋巴转移的情况罕见，通常见于盆腔外病变。浅表和深部子宫内膜异位病变是通过相互作用的分子机制来产生和保持，这些分子机制促进细胞黏附和增殖、全身和局部类固醇生成、局部炎症应答和免疫失调、血管形成和神经支配。虚线箭形表示假设的效应。
ER表示雌激素受体，HSD17β2表示17β-羟基类固醇脱氢酶2，ICAM表示细胞间黏附分子，IGF表示胰岛素样生长因子，NF-κB表示核因子κB，NGF表示神经生长因子，PR表示孕激素受体，SF1表示类固醇生成因子，STAR表示类固醇合成快速调节蛋白，TNF表示肿瘤坏死因子，VEGF表示血管内皮生长因子。
目前假设的子宫内膜异位组织的来源包括逆行月经、体腔化生，以及淋巴和血管转移。逆行月经指的是含有活的子宫内膜细胞的月经碎片经输卵管进入腹膜腔这一回流过程24。有研究（这些研究表明子宫内膜异位症风险与月经周期短和月经阻塞相关1,8）和细胞研究（这些研究将子宫内膜异位病变中观察到的体细胞基因突变追踪到正位的子宫内膜25）支持逆行月经是子宫内膜异位症的来源。包含子宫内膜干细胞的新生儿子宫出血可以解释罕见的初潮前子宫内膜异位症26。目前已经在有苗勒管缺陷女性中发现了体腔上皮化生（腹膜间皮转化为腺性子宫内膜）27。淋巴和血管转移（子宫内膜细胞通过淋巴和血管发生转移）被认为是盆腔外子宫内膜异位症的另一个来源28。由于逆行月经常见29，因此一定有其他因素决定了子宫内膜细胞黏附到腹膜表面、增殖和发展成子宫内膜异位病变的能力（图4）30。子宫内膜干细胞和祖细胞群位于正位子宫内膜内31，如果脱落到逆行月经内，则可能在子宫内膜异位病变发生过程中起一定作用。由于整合素特性改变，子宫内膜异位症患者的子宫内膜基质细胞表现出黏附力32，而子宫内膜异位症中的局部炎症性应答有利于细胞黏附33。
子宫内膜异位带来的细胞如果要增殖，则需要有雌二醇，雌二醇的来源包括全身激素和局部产生的雌二醇，局部产生雌二醇的原因是子宫内膜异位病变导致芳香化酶和类固醇合成快速调节蛋白表达增加，而17β-羟基类固醇脱氢酶2表达减少34。此外，病变的特征为雌激素受体β表达增加35，而在小鼠模型中，雌激素受体β已被证明可通过以下方式促进病变生长：抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱发的凋亡、增加白细胞介素-1β水平、促进细胞黏附和增殖、增加上皮-间质转化30。此外，在异位的子宫内膜基质细胞中，通过PR-B、HOX和GATA家族转录因子基因的表观遗传分化甲基化36，正位和异位子宫内膜内的孕激素受体B受到的抑制增强，因而产生受到干扰的孕激素信号（“孕激素抵抗”）37，抑制依赖雌激素的上皮细胞增长，使得子宫内膜蜕膜化（子宫内膜准备怀孕的过程）失调38。
子宫内膜异位细胞和组织通过产生细胞因子、趋化因子和前列腺素的方式引起局部免疫和炎症应答。固有和适应性免疫系统的功能障碍33明显23，但尚不清楚免疫功能障碍是导致子宫内膜异位症的原因，还是子宫内膜异位症的病理生理标志。对子宫内膜异位症诊断之前数年收集的炎症标志物进行的研究表明，血浆白细胞介素-1β水平较高时，子宫内膜异位症风险较大39。
异位子宫内膜内产生CC和CXC趋化因子，炎症应答涉及这些趋化因子所吸引的单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞（图4）40。在固有免疫系统中，中性粒细胞应答是由子宫内膜异位基质细胞表达CXC趋化因子白细胞介素-8和CCL2（单核细胞趋化蛋白质1）所介导33。子宫内膜异位症患者的异位病变和腹水中产生CCL5（RANTES）和CCL2，吸引单核细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞40。在子宫内膜异位症患者中，局部自然杀伤细胞活性减弱，这可能导致了子宫内膜细胞的免疫逃逸41。腹水中巨噬细胞的特征为吞噬能力降低，促炎症细胞因子（TNF-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6）、促血管生成因子（血管内皮生长因子），以及生长因子和黏附分子的活性增加1,33。以下几方面进一步促进细胞因子的生成：腹膜巨噬细胞和子宫内膜异位基质细胞过表达核因子κB，活性氧自由基生成，以及丝裂原相关激酶（MAPK）信号通路激活42。适应性免疫系统对子宫内膜异位症的促进作用（涉及T细胞和B细胞应答）尚不十分清楚。在子宫内膜异位症患者腹水中，17型T辅助细胞浓度增加，导致白细胞介素-17表达增加，并促进慢性炎症33。子宫内膜异位病变内部和周围复杂的内分泌和促炎微环境促进了病变增殖和血管形成，也引起了疼痛43。子宫内膜和子宫内膜异位病变中含有神经纤维17，可受到炎症介质刺激。巨噬细胞与神经纤维共定位，受到局部合成的雌二醇的促进作用44，并产生使神经敏化的胰岛素样生长因子。中枢神经系统接收到的上行痛觉信号会导致痛觉神经元对正常或阈下传入信号的应答增强（中枢敏化）17，并改变痛觉的处理过程。
与其他慢性疼痛一样，子宫内膜异位症的疼痛机制不仅仅局限于子宫内膜异位病变。与年龄匹配且无疼痛的女性的脑化学和功能相比，子宫内膜异位症患者的盆腔疼痛（以岛叶前部谷氨酸能神经传输增强和与前内侧额叶皮质连接为特征）与脑化学和功能变化相关18。子宫内膜异位症患者也有较高的跨器官敏化风险（由于神经通路的汇聚，邻近结构引起痛觉），这可能解释了许多患者接受手术后疼痛未能得到很好缓解的原因16。不同疼痛的基础机制具有相似性，这是跨学科发现疼痛靶点和预防慢性疼痛的重要研究领域。
遗传特性
在对子宫内膜异位症开展的遗传学研究中，侧重点是发现可遗传的（生殖细胞系）基因变异，最近的侧重点是基于组织的体细胞（细胞获得性）基因变异，从而增进我们对子宫内膜异位症的认识。
可遗传的特性
双生子研究估计子宫内膜异位症的遗传率（疾病风险中可归因于基因变异的比例）约为50%46。在有多个子宫内膜异位症病例的家族中进行的全基因组连锁研究发现了两个连锁区域，其中可能存在尚未识别的罕见风险变异47。信号强度表明，这些发现可能无法解释大部分的家族性子宫内膜异位症风险（与乳腺癌中的BRCA1和BRCA2变异形成对比）48。
常见的基因变异可以解释约26%的子宫内膜异位症风险49；常见的风险变异可以在有足够统计学功效的、基于人群的全基因组关联研究中检测到50。子宫内膜异位症的10项全基因组关联研究（仅限于欧洲和日本血统的女性）识别出18个全基因组显著位点，其中14个可被稳定复制（表S2）1,51。一项涉及25个全球数据集的荟萃分析正在进行中，期中结果52确定了27个全基因组显著位点（其中13个是新的），它们解释了2.2%的子宫内膜异位症疾病变异，解释了3.8%的rASRMⅢ期或Ⅳ期疾病。子宫内膜异位症与合并的慢性疼痛（头痛、背痛和关节痛）之间存在遗传相关性，这提示子宫内膜异位症患者的疼痛易感性存在遗传基础。
较大的样本增加了在全基因组关联研究中观察到的位点数量50，但我们需要对子宫内膜异位症开展跨种族研究，包括非欧洲血统。一项关键挑战是了解全基因组显著性位点在子宫内膜异位症发病机制中的作用。对与位点最近的基因进行分析后显示了先前推测的相关通路（图4）：细胞黏附和增殖、血管生成、炎症和激素通路51。此外，MAPK信号被认为是子宫内膜异位症rASRMⅠ期和Ⅱ期的通路，可能与疼痛处理、信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号（与子宫内膜癌共享）以及WNT信号（与脂肪分布共享）有关1。然而，一个变异体的位置在某一特定基因内或附近并不意味着该基因的转录受到了影响。子宫内膜异位症的一个例子是WNT4内含子中的变异体rs0，研究表明，rs0与CDC42和LINC的表达有关，而与WNT4.53表达无关53。
如果要阐明全基因组关联研究发现的变异体在子宫内膜异位症发病机制中的作用，我们需要对基因组数据以及与子宫内膜异位症相关组织和细胞类型的表观遗传组、转录组，代谢组和蛋白质组数据进行综合分析（图2）。现有的公共资源中并无这些信息，如NationalInstitutesofHealthEpigenomeRoadmap（美国国立卫生研究院表观基因组路线图）、Genotype-TissueExpression（基因型组织表达，GTEx）和EncyclopediaofDNAElements（DNA元件百科全书，ENCODE）。此外，如果要确定通过分子定义的亚型的表型表征，我们需要与深入的表型临床数据进行整合。这些研究将为开发精准医学的子表型特异性方法奠定基础。世界子宫内膜异位症研究基金会（WorldEndometriosisResearchFoundation）的子宫内膜异位症表型组和生物库协调项目（EndometriosisPhenomeandBiobankingHarmonisationProject）为子宫内膜异位症研究的标准化数据和样本收集提供了工具54。
体细胞特性
子宫内膜异位症与透明细胞或子宫内膜样卵巢癌之间的关联22令我们
