视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD），最初被称为Devic病、视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO），是一组主要累及中枢神经系统的免疫介导的炎性脱髓鞘疾病。该病除了经典的视神经和脊髓受累之外，也可累及脑室旁室管膜周围、间脑、脑干、大脑半球等。本文将NMOSD诊疗中常见一些问题和进展加以讨论评述，以便临床更好地掌握其诊断和治疗该病。
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NMOSD及其相关抗体的临床意义
自年Lennon发现NMO的特异标记物即水通道蛋白4抗体（aquaporin4antibody）或AQP4-IgG，以及年NMO国际协作组在最新NMOSD诊断标准中强调AQP4-IgG的诊断价值以来，经典的NMOSD实际上可归类为自身免疫性AQP4水通道病（autoimmuneAQP4channelopathies）。而在AQP4-IgG阴性的NMOSD中，有部分为髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（myelinoligodendrocyteglycoproteinantibody，MOG-IgG）阳性，且进一步研究发现MOG-IgG阳性和AQP4-IgG阳性的NMOSD在临床、影像和病理方面均有差异，因此又衍生出MOG-IgG相关的脑脊髓炎（MOG-IgG-associatedencephalomyelitis，MOG-EM）或MOG抗体病（MOG-IgGantibodydisease，MOG-AD）的概念，并对其诊断形成国际专家共识。除此之外，AQP4-IgG阴性或MOG-IgG阴性的NMOSD患者中还发现神经胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）抗体、水通道蛋白1抗体（aquaporin1antibody，AQP1-IgG）阳性的病例。
这些不同抗体阳性的患者，其临床表现、影像特点确实存在一定差异。例如，MOG-IgG阳性的NMOSD在临床表现有的首次以脑占位样病变出现。一例38岁女性患者，以“左肢麻木无力伴言语不利1个月余”就诊，其磁共振（MRI）示右侧颞叶及脑干占位病变（图1A），外科以为胶质瘤进行脑立体定向手术，活检示炎性脱髓鞘，转神经内科后临床诊断考虑为瘤样炎性脱髓鞘病变（TDLs），给予糖皮质激素（后文简称“激素”）冲击治疗后症状完全好转出院。出院3个月后因发生右侧眶周疼痛伴右眼视力下降3d再次入院，行腰穿检查脑脊液（CSF）示白细胞计数3×10^6/L，蛋白mg/L；血清及CSF寡克隆区带（OB）阴性；血清AQP4-IgG阴性，但血清MOG-IgG阳性。视神经增强MRI可见右侧视神经前段及视盘明显强化（图1B），该患者最后诊断MOG-IgG相关的NMO。所以，应注意MOG-AD并非首次临床表现都以视神经或脊髓损伤为表现，有时复发才出现视力下降或脊髓炎的表现。因此，对于脑部有脱髓鞘病变可能的患者应该在最初就进行血清MOG-IgG、AQP4-IgG等抗体及脑脊液OB的检测。有研究显示MOG-IgG阳性更多见于儿童、急性播散性脑脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）、复发性视神经炎；MOG-IgG相关的视神经炎其视力预后较AQP4-IgG阳性为好，运动功能损伤也较轻，但易致膀胱功能障碍和性功能障碍。需要注意的是，为减少假阳性和假阴性，在检测AQP4-IgG和MOG-IgG时，建议优先考虑基于细胞转染（CBA）或流式细胞法，标本为静脉血，当抗体表达水平与临床和影像诊断不一致时，需要再次复查抗体水平。
AQP4-IgG阳性NMOSD也可存在自身免疫性脑炎抗体阳性，如N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）抗体。这时临床诊断上常常纠结是以NMOSD为主还是自身免疫性脑炎为主，这时应该以患者的临床表现作为判断诊断的基础，如患者自身免疫性脑炎相关临床表现突出，精神症状显著，且NMDA抗体阳性，就应以自身免疫性脑炎为首要诊断，AQP4-IgG阳性有可能只是伴随的免疫反应，后期随访常常转阴，因此不能仅依据AQP4-IgG弱阳性就诊断NMOSD。
NMOSD也容易合并其他自身免疫相关抗体。有研究显示，NMOSD容易合并抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Ro-52抗体、抗核抗体、抗狼疮抗凝物等抗体，有的抗体虽弱阳性，但缺乏临床症候，所以达不到干燥综合征、红斑狼疮等疾病的诊断标准。Pittock等的研究发现在NMO中抗核抗体的检出率为52％，其他自身抗体阳性的检出率是48％。合并自身免疫疾病的NMOSD平均发病年龄比不伴自身免疫疾病的NMOSD发病年龄要大，其扩展残疾状态量表（expandeddisabilitystatusscale，EDSS）评分也更高，神经功能缺失程度更严重。合并这些自身免疫抗体阳性的NMOSD比没有合并的更容易复发，女性更多见，预后相对更差。
多种抗体共病的情况也说明免疫疾病机制复杂。随着更多抗体的检测和认识，一种谱系疾病有时难以用一个抗体概括其全貌。神经科医生应及时更新对NMOSD的理解，对疾病的诊断不单纯依赖抗体，必须结合临床，这样才能在诊断和鉴别诊断中做到游刃有余。
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NMOSD影像的鉴别诊断
NMOSD的颅内病灶多与AQP4受体分布相关，常累及间脑、三脑室周围、脑桥被盖、胼胝体、延髓极后区等。有的患者也可表现为肿瘤样占位或多发片状病灶，与TDLs或ADEM类似，需进行AQP4-IgG检测以协助诊断。NMOSD脊髓多为长节段性横贯性脊髓炎（longitudinallyextensivetransversemyelitis，LETM），且脊髓中央病灶多见，灰质可受累。需注意与硬脊膜动静脉瘘（duralarteriovenousfistula，AVF）、髓周或髓内动静脉畸形（intramedullaryspinalarteriovenousmalformations，AVMs）或脊髓肿瘤进行鉴别。AVF通常为长节段甚至超长节段脊髓病变，病情进展性或阶梯样加重，T2加权成像上可见硬膜内流空信号，T1加权成像和磁共振血管成像（MRA）上可见迂曲血管，脊髓动脉血管造影可明确。通过MRI检查鉴别髓周AVF时，要仔细寻找流空信号，以及注意脊髓MRI增强扫描时沿着脊膜的强化表现。一例61岁男性患者，主诉为“渐进性间断肢体乏力伴头晕、行走不稳2年，纳差、呕吐、排尿费力6个月，四肢瘫痪两周，体重下降5kg”。颈部MRI可见延髓及颈髓上段T2高信号（图2A），患者在外院被诊断为“脱髓鞘病可能，不除外NMOSD，也需要鉴别脊髓胶质瘤病”。后给予激素治疗，病情进一步加重，多次会诊及治疗仍收效甚微。最后患者出现呼吸困难，需呼吸机维持治疗。实际从图2A能隐约看到脊髓的前后脑脊液信号有中断现象，呈圆点状T2低信号，此即为流空信号，代表髓周存在的血管畸形。增强MRI（图2B）T1像可见脊髓表面脊膜有强化表现，这也代表了髓周异常的血管强化影（正常时不应有强化表现）。在脊髓的冠状扫描位（图2C）上可清晰看到增强的异常蚯蚓状血管影。因此，该患者所患为髓周动静脉瘘。此类患者有时用激素或活血化瘀治疗时症状可进一步加重，必须通过介入手术把动静脉瘘封堵才能解决问题。本文作者曾遇1例80岁男患者，与上述患者情况类似，也是高颈段脊髓病变，因为血AQP4-IgG弱阳性于外院被诊断为NMOSD，给予激素治疗后导致呼吸困难而予呼吸机维持生命。实际从其脊髓的MRI影像能够发现高颈段脊髓髓外存在髓周动静脉瘘，但临床工作中有时影像科医师也不能清晰明确辨别髓周动静脉瘘，因而不能提供有效地影像诊断帮助。因此，希望神经专科医师掌握NMOSD与脊髓动静脉畸形的影像鉴别，减少误诊误治。
AQP4-IgG相关NMOSD和MOG-IgG相关NMOSD影像表现亦存在不同。MOG-IgG所致视神经炎好发于视神经前段，视盘水肿明显，视神经鞘周围的炎性反应和强化明显，有的可累及眶周脂肪组织，25％的患者可为双侧视神经炎。MOG-IgG所致脊髓炎，灰质和白质均可受累，圆锥受累多见，MRI平扫可发现“矢状位线样高信号（sagittallinehyperintensity，SLH）”或“假性室管膜扩张（pseudodilatationoftheependymalcanal）”征。颅内病灶受累方面，MOG-IgG阳性的NMOSD多表现为软脑膜强化和丘脑受累。此外，MOG-IgG阳性的NMOSD脊髓病变以胸、腰骶段多见，而AQP4-IgG相关NMOSD的脊髓病变以颈、胸段多见。
NMOSD影像也需要与脊髓肿瘤影像进行鉴别。通常脊髓肿瘤尤其是星形细胞瘤影像显著，脊髓增粗，但其临床症候相对较轻，如肢瘫较轻，感觉障碍较少，很少出现像NMOSD脊髓病变容易发生的瘙痒症候。如He等报道了59例NMOSD患者中有38例在病程中出现瘙痒，16例患者以瘙痒为首发症状，且瘙痒部位与脊髓受累节段相符。经常可见NMOSD患者因瘙痒而使皮肤搔抓留痕。因此，应注意询问NMOSD患者有无瘙痒症候。脊髓肿瘤性病变以麻木、疼痛、肢体力弱为主要表现，极少数有蚁行感，但并非瘙痒。另外，临床上要重视对NMOSD患者尿便障碍的问诊，如轻微的排尿障碍，包括排尿等待、延时、费力，与之前排尿排便习惯是否不同，以了解有无脊髓受累。而脊髓肿瘤尿便障碍出现较少，且较晚。
总之，要掌握好NMOSD不同抗体阳性患者的影像异同，进行影像鉴别时需结合NMOSD多种抗体标识物的检测，把握肿瘤性疾病与脱髓鞘病的影像病灶差异。
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NMOSD治疗进展及复发防范
NMOSD常规治疗分为急性期治疗和序贯治疗。急性期治疗包括激素冲击治疗、静脉应用免疫球蛋白和血浆置换，目的是减轻炎性反应。激素治疗原则：大剂量冲击、缓慢阶梯递减、小剂量长期维持。欧洲神经病学联盟（EFNS）建议应用甲泼尼龙1g/d，3-5d后改口服并逐渐减量。中国NMOSD诊治指南建议给出的激素减量方案更加具体可操作，但总的用药原则与EFNS一致。在临床实践中，需注意有的NMOSD患者依从性差，会擅自停药、不按时间及要求规范减量，增加复发风险。因此，需充分告知患者治疗方案并建议定期复诊以便指导和监督。临床医生应熟知激素的副作用，如大剂量激素静点至口服减量期间（＞20mg/d）过量活动或可能致股骨头坏死。血糖异常不是激素使用的绝对禁忌证，如在激素应用期间血糖偏高，可以应用二甲双胍或胰岛素进行干预。
NMOSD序贯治疗使用免疫抑制剂，目的是减少复发。一线药物包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、甲氨蝶呤等，二线药物有环磷酰胺、米托蒽醌、他克莫司、丙种球蛋白等。作者单位应用免疫抑制剂的经验是环磷酰胺具有较好的疗效且符合药效经济学，可有效抑制NMOSD复发，且不良反应发生率低。下一步应有必要开展严格的多中心随机对照试验来明确上述免疫抑制剂疗效。
此外，本文作者在实践中发现NMOSD患者的初发和复发常与患者的生活作息、情绪有一些关系。此类患者多有营养不均（偏素食）或营养不佳（有的快速减量）、睡眠不佳（熬夜多、睡眠不足、常失眠等）和情绪不稳或低下等情况。因此，患者应当加强营养（高蛋白饮食）、改善睡眠、调节情绪，这对病情改善、减少复发有益。
大部分MOG-IgG阳性的NMOSD对激素敏感，且大部分患者呈单向病程，可不需长期应用免疫抑制剂。少数MOG-IgG阳性NMOSD其复发频率可以较AQP4-IgG阳性NMOSD更频繁，对激素治疗反应效果更好，这部分患者可能需要免疫抑制剂的应用来预防复发。
近年来，正在研发的新型免疫抑制剂取得了令人欣喜的结果。依库丽单抗（eculizumab）是一种抑制补体C5的人单克隆抗体，年8月在新英格兰杂志上公布其治疗AQP4-IgG阳性NMOSD的III期临床试验结果，依库丽单抗组和安慰剂组经校正的年复发率分别为2％和35％，提示依库丽单抗可有效减少NMOSD复发，其不良反应为上呼吸道感染和头痛。年10月发表于Lancet杂志的inebilizumab（一种CD19单抗）临床研究也获得阳性结果，这项II期临床试验于年至年期间在25个国家的多个中心开展，inebilizumab组有12％的患者复发，安慰剂组有39％复发，提示inebilizumab可有效减少NMOSD复发，且副作用与安慰剂相当。其他类型的免疫抑制剂包括抗白细胞介素6（IL-6）受体的单克隆抗体satralizumab目前正在临床试验中。
总之，临床上接诊NMOSD患者时，要全面了解相关抗体尤其是AQP4-IgG和MOG-IgG的表达水平。临床上详细了解其视神经、脑、脊髓的受累情况，尤其是否具备诊断标准的三大临床核心症状——视神经炎、急性脊髓炎和极后区综合征。对临床上年轻患者常以头晕或眩晕、恶心呕吐就诊于急诊或内科时，不要简单考虑胃食道返流或胃肠炎的诊断，一定要注意NMOSD的鉴别诊断，进行脑MRI影像检查。对符合NMOSD诊断标准的病例也要注意与肿瘤、脊髓动静脉瘘等相鉴别。除按治疗原则进行急性期和序贯治疗以外，还要持续动态随访，了解其复发情况，同时给予患者心理辅导，从精神-神经-内分泌-免疫调节环路给予正确引导。相信随着新型免疫抑制剂的不断问世，NMOSD的预后会进一步得到改善。
中国神经免疫学和神经病学杂志年11月第26卷第6期
作者：王志伟戚晓昆（医院第六医学中心神经内科）
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