肿瘤临床新实践,第三代肺癌靶向药助患者突 [复制链接]

肺癌精准医学峰会

暨奥希替尼中国上市会报道（上）

年5月14日，肺癌精准医学峰会暨甲磺酸奥希替尼（商品名：泰瑞沙，下简称奥希替尼）中国上市会首场在郑州举行。医院吴一龙教授作为主席宣布会议正式开幕，并在致辞中指出，奥希替尼是一种不可逆的选择性表皮生长因子受体（EGFR）突变酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能对EGFRTM突变引起的肿瘤耐药产生抑制。

在今天的内容中，吴一龙教授、上海医院陆舜教授、台湾大学医学院杨志新教授发表学术报告，回顾了奥希替尼的科研与临床探索之路；医院周晓军教授、陆舜教授、医院周清教授进一步就肺癌诊疗临床实践的优化策略进行探讨。

会议开场仪式

肺癌精准

医学之路

吴一龙教授指出，IDEAL1研究为EGFR-TKIs在肺癌患者中的应用提供了思路，研究结果中，日本亚组的客观有效率（ORR）较非日本亚组患者更高，首次提示EGFR-TKI疗效与种族相关。但紧接而来的ISEL研究显示，吉非替尼与安慰剂相比总人群生存期无显著差异。研究者对此反思后发现，对未经选择的患者进行TKI靶向治疗效果并不显著。INTEREST研究则使靶向治疗出现转机，该研究显示，对未经选择的人群，吉非替尼的疗效与标准化疗相当，但生活质量更高，安全性更好。进一步分析发现，亚裔、腺癌、不吸烟、女性亚组患者的生存期较安慰剂显著延长。

IPASS是首个通过选择人群评价吉非替尼疗效的研究，之后，日本两项研究进一步印证了IPASS研究的结果：EGFR突变阳性是一类独特的亚型，EGFR-TKI治疗在这部分患者中的疗效远优于化疗。吴一龙教授指出，随着靶点的精确选择，靶向治疗带来的生存获益越来越显著，吉非替尼用于EGFR突变患者的中位生存期已延长至36个月。众多国内外指南推荐吉非替尼作为EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线药物。

目前，EGFR靶向药物处于“三代同堂”的局面。LUX-Lung7研究对比了一代和二代TKI的差异，结果显示，二代TKI阿法替尼虽然中位无进展生存（PFS）显著优于吉非替尼，但仅延长PFS0.1个月，临床意义有限。TKI耐药问题是临床必须面对的问题，证据表明，三代TKI奥希替尼为TM突变引起的肿瘤耐药患者带来进一步生存获益。

奥希替尼研发

探索创新之路

数据显示，约2/3EGFR-TKIs获得性耐药由TM突变引发。陆舜教授指出，关于TM引起EGFR-TKIs耐药的机制，目前有两种假说。第一种，TM突变导致“看门”基因第位氨基酸的苏氨酸被甲硫氨酸取代，导致侧链庞大，从而导致一代EGFR-TKIs与EGFR结合减少。第二种，TM突变增加了EGFR的ATP亲和力，由于一代EGFR-TKIs与ATP竞争性结合EGFR激酶结合位点，ATP亲和力增加意味着EGFR-TKIs的表观效力降低。二代EGFR-TKIs靶向TM的研究未取得显著结果，但研究显示三代TKIs可靶向EGFR突变和EGFRTM突变。

陆舜教授指出，奥希替尼作为三代、不可逆的EGFR-TKI，研究证实可用于治疗晚期转移性、TM突变阳性的NSCLC患者。该药对胰岛素受体（IR）/胰岛素样生长因子受体（IGFR）亲和力低，能有效避免IGFR之间相互作用诱导的不良反应，对EGFR敏感和TM突变具有显著的抑制作用，同时最大限度地减少对EGFR野生型的抑制，从而不良反应更少。

经过研究者们不懈的努力，自年AURAⅠ期研究开始至今，奥希替尼终于脱颖而出，成为首个被批准用于晚期/转移性TM突变阳性NSCLC患者的三代EGFR-TKI。基于Ⅰ期、Ⅱ期研究的结果，奥希替尼获得了美国食品药品管理局（FDA）的加速批准。后续继续开展了Ⅲ期AURA3研究，结果充分验证奥希替尼的疗效与安全性。现其已经在47个国家和地区被批准上市。

AURA研究深刻

改变临床实践

杨志新教授表示，AURA系列研究奠定了奥希替尼耐药后标准治疗的地位。AURAPooledⅡ期研究显示，对EGFRTKI治疗进展的EGFRTM突变阳性的转移性NSCLC患者，奥希替尼的ORR为66%，疾病控制率（DCR）为91%，显著延长患者生存，且不良事件可控。

AURA17为中国注册的Ⅱ期研究，旨在评估奥希替尼用于东亚人群中既往EGFR-TKI进展或化疗进展后的EGFRTM患者的疗效和安全性，取得了与AURAⅡ期一致的结果。基于AURA17研究数据，年3月奥希替尼获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。同期，AURA3Ⅲ期临床研究发表，该研究纳入局部晚期或转移性NSCLC一线EGFR-TKI治疗后进展，确认一线EGFR-TKI治疗后EGFR-TM突变的患者，结果显示，奥希替尼较化疗显著延长PFS（10.1个月对4.4个月），显著降低疾病进展风险70%，ORR显著优于化疗（71%对31%）。在所有亚组中均观察到奥希替尼的患者获益，且在亚裔、EGFR-TKI研究开始前敏感突变状态为Exon19敲除、中枢神经系统（CNS）转移的患者中获益更明显。此外，奥希替尼相关3级以上不良反应发生率均低于1%，有更好的安全性。杨志新教授总结道，对于一线EGFR-TKI治疗后进展的TM阳性的NSCLC患者，奥希替尼是新的标准治疗方案。

EGFRTM

突变检测进展

周晓军教授对EGFRTM突变检测的现状及面临的挑战做了介绍。他指出，检测TM状态对于指导三代TKI治疗非常重要。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，腺癌、大细胞癌、组织学类型无法确定的NSCLC应进行EGFR突变检测；疾病进展后应进行TM突变检测，检测方法主要包括组织检测和血液检测。数据显示，组织检测TM阳性率为57%~62%，为指南推荐的金标准，可观察组织形态学、诊断分型、评估肿瘤细胞比例。血液TM检测灵敏度为组织检测的51%，假阴性率较高。周晓军教授指出，Cobas、扩增受阻突变系统（ARMS）、数字聚合酶链式反应（PCR）和高通量测序（NGS）等技术平台在组织和血浆检测中均有应用，TM检测应使用高灵敏度的平台。此外，TM检测应组织活检、细胞学、血液、尿液标本互补应用，以提高准确性。AURA3研究显示，血检TM阳性和组织检测TM阳性的患者从奥希替尼的治疗中获益相似，但血浆TM检测阴性者，推荐再次接受组织检测以避免假阴性的发生。

关于未来方向，周晓军教授指出，首先，应对分子学耐药的阈值进一步探索，以明确何时应从治疗转向预防耐药。此外，探索三代EGFR-TKI的耐药机制也十分必要，动态、定量和多基因、多样本同步检测有助于发现三代EGFR-TKI的耐药机制。

TM耐药患者

如何优化临床实践

陆舜教授指出，目前一线EGFR-TKI治疗后进展伴TM阳性NSCLC患者，奥希替尼是新的标准治疗。那么，明确如何优化TM耐药患者的诊疗，对临床实践具有重要意义。首先，应明确对TM耐药患者进行干预的时机。干预时机从早到晚可分为：分子耐药、影像学耐药、临床耐药阶段。目前，NCCN指南推荐无症状或局部进展患者可继续使用一代TKI或局部治疗。IMPRESS研究显示，对EGFR突变耐药后进展的患者，化疗基础上继续使用一代EGFR-TKI并无显著获益，且TM突变状态还会影响PFS。在AURA3Ⅲ期临床研究已经明确奥希替尼治疗TM突变患者的疗效和安全性的情况下，在临床耐药阶段再干预可能已经不合适。陆舜教授指出，影像学耐药阶段是目前较为合适的干预时机。至于分子耐药阶段时就进行干预的获益，尚在探索之中。

除耐药干预时机，检测标本的选择也很重要。研究显示，血液与组织检测TM对于奥希替尼具有相似的疗效预测作用。NCCN指南推荐：如组织不能获取，可使用血液标本检测TM，如血液检测TM阴性，则再尝试组织检测。常见的检测方法有多种，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测中数字PCR及NGS具有较高敏感度。关于三代TKI耐药后如何处理的问题，陆教授指出，这需要充分整合临床耐药模式和耐药分子机制，尚需进一步探索。