恶液质(Cachexia)是以骨骼肌块持续下降为特征的多因素综合征,其病理生理特征是摄食减少、代谢异常等因素综合作用引起的蛋白质及能量负平衡[1]。恶液质患者骨骼肌块减少、蛋白质代谢异常、血浆蛋白质水平降低的治疗手段有多种,如促进食欲、抑制炎症反应、体育锻炼、促进蛋白质合成、直接补充蛋白质等,其中补充蛋白质/氨基酸(aminoacid,AA)是一个最为直接的治疗手段。本文讨论恶液质患者的蛋白质应用。
01补充蛋白质有效吗?1.1降低死亡率
WeijsPJ等[2]年发表了一个前瞻性观察报告:例连续入院的内外科混合ICU机械通气患者,平均年龄(63±16)岁,BMI26±6,非直接测热法指导能量供给,蛋白质供给量最少1.2g/(kg?d),计算机械通气期间的累积摄入量,Cox回归分析蛋白质+能量达到目标需要量、能量达到目标需要量、蛋白质及能量均未达到目标需要量三种情况下,28天死亡率。发现:蛋白质+能量双达标、能量单达标、蛋白质及能量均未达标三组的能量摄入(实际摄入量/目标需要量%,下同)分别为99%±5%、96%±5%、75%±15%,蛋白质摄入量分别为%±12%、89%±10%、72%±20%。蛋白质+能量双达标、能量单达标的28天死亡风险比(hazardratios,95%CI)分别为0.47(0.31-0.73)、0.83(0.67-1.01),两者相差非常显著。结果提示:蛋白质及能量双达标可以减少50%的死亡率,而单纯能量达标不能减少死亡率。这个研究虽然是针对危重病患者,但是其结果对恶液质患者有借鉴作用,充分说明了蛋白质达标的重要性。所以,对恶液质患者营养支持时,应该强调蛋白质、能量双达标。
1.2改善蛋白质代谢
年BozzettiF等[3]就静脉补充蛋白质/AA是否有益于肿瘤患者的问题进行了研究,他们从Pubmed上收集~年静脉应用AA于肿瘤患者的研究报告,短期代谢研究发现:补充2g/(kg?d)AA(含必需氨基酸,essentialAA,EAA0.5g/(kg?d)),显著改善了严重营养不良患者的蛋白质代谢,整体蛋白质合成(wholebodyproteinsynthesis,WBPS)显著升高;对轻中度营养不良的肿瘤患者补充1.5g/(kg?d)AA(总AA1.25~1.7g/(kg?d),其中EAA0.5~1.2g/(kg?d)),可以弥补口服摄入不足,使得抗肿瘤治疗继续进行,整体蛋白质分解(wholebodyproteincatabolism,WBPC)保持不变或下降。补充1.4~2.0g/(kg?d)(EAA0.8~1.2g/(kg?d))AA,肌肉蛋白质合成(muscleproteinsynthesis,MPS)保持不变甚至增加;补充1.4~1.7gAA/(kg?d)(EAA0.7~0.8g/(kg?d)),肌肉蛋白质分解(muscleproteincatabolism,MPC)保持不变(没有继续下降)。
1.3提高血浆蛋白质水平
DeCiccoM等[4]报告了完全胃肠外营养(totalparenteralnutrition,TPN)对肿瘤化疗患者毒副反应的前瞻性交叉研究,43例肿瘤患者,其中19例营养正常(A组),24例营养不良(B组),两组患者在化疗时分别先后进行13天的TPN(35kcal/(kg?d),1.4g/(kg?d)AA)或标准口服饮食,A组第一疗程化疗的同时接受TPN,21~28天后进行第二疗程化疗,口服饮食,无PN;B组相反,第一疗程化疗时无PN,21~28天后进行第二疗程化疗的同时进行PN,作者发现,营养正常的患者即使接受TPN,患者的营养参数也没有变化;营养不良的患者,化疗时实施TPN显著提高了前白蛋白、视黄素结合蛋白及氮平衡水平,P0.02;没有接受TPN的患者,其前白蛋白及氮平衡水平显著下降。实验结果说明,营养支持及蛋白质补充只应该局限于营养不良及恶液质的肿瘤患者。
1.4提高抗肿瘤治疗耐受性
SikoraSS等[5]观察了营养支持对食管癌患者化疗毒副反应的影响,45例连续入院食管癌患者,手术前接受放化疗,随机分为PN组(n=30,1.5g/(kg?d)AA)及无PN组(n=15),发现:与无PN患者相比,PN组患者实际接受化疗剂量更大,更加接近目标化疗剂量,化疗完成率更高(5-FU86.4%vs68.8%,P=0.02;顺铂90.8%vs78.2%,P=0.05;干扰素α95.4%vs79.8%,P=0.05)。尽管PN组患者化疗剂量更大,但是其化疗毒副反应、手术后并发症及死亡率却没有明显增加。PN组与无PN组比较:血液系统严重毒副(III/IV级)反应为93.3%vs86.6%,P=0.59;胃肠道III/IV级毒副反应为56.67%vs33.3%,P=0.2;手术后并发症51.8%vs61.5%,P=0.73;手术后死亡率7.4%vs7.6%,P=1.00。1.5延长生存时间LundholmK等[6]报道了营养支持及蛋白质补充对肿瘤恶液质患者生存率的影响,例恶液质患者,体重平均下降9%~10%,随机分为口服饮食+家庭肠外营养(homeparenteralnutrition,HPN,总蛋白质1.4~1.7g/(kg?d),0.8g口服,0.6~0.9g静脉输注)及单纯口服饮食两组,HPN平均治疗46天。意向治疗分析(intention-totreatanalysis)发现,HPN组营养平衡明显改善(P0.03);实际治疗分析(as-treatedanalysis)发现,HPN组患者生存时间延长(P0.01),能量平衡改善(P0.),体脂增加(P0.05),身体活动能力增强(P0.04)。
02如何补充蛋白质?2.1提高蛋白质(供给量)比例
由于肿瘤恶液质的特征是蛋白质减少,所以直接提高饮食的蛋白质比例是自然而然的想法。HoVW等[7]报告了高蛋白喂养对荷瘤小鼠的影响,5~8周龄C3H/HeN小鼠、Rag2M小鼠分别接种鼠鳞状细胞癌细胞(SCCVII)、人结肠癌细胞株细胞(HCT-),分别用三种配方高蛋白(I:碳水化合物15.6%,蛋白质58.2%,脂肪26.2%;II:碳水化合物8.0%,蛋白质69.4%,脂肪22.6%;III:碳水化合物10.6%,蛋白质63.5%,脂肪25.9%)及普通饮食(碳水化合物55.2%,蛋白质23.2%,脂肪21.6%)喂养,他们发现:与普通饮食喂养小鼠相比,高蛋白饮食喂养小鼠肿瘤(鼠肿瘤及人肿瘤)生长缓慢,血糖、胰岛素及乳酸水平均降低,mTOR抑制剂CCI-及COX-2抑制剂塞来昔布试验提示低糖高蛋白喂养具有协同抗肿瘤效应。遗传基因改造的HER-2/neu诱导乳腺癌小鼠喂养试验有惊人的发现:普通饮食喂养组50%小鼠发生乳腺癌,而高蛋白喂养组无一只小鼠发生乳腺癌;普通饮食喂养小鼠只有一只小鼠活到正常的寿命年龄,而高蛋白喂养组50%小鼠超过正常寿命年龄。
2.2补充性肠外营养(SPN)
年DudrickSJ等[8]报告用PN成功喂养犬,并获得正常生长发育后不久,年他们的小组又第一次将PN应用于肿瘤患者[9]。早期的PN多数为高热卡的TPN,目前多数为SPN,以静脉输注的方式补充口服不足。HasenbergT等[10]年报告82例无法根治的晚期结直肠癌患者,随机分为口服饮食+SPN及单纯口服饮食两组,两组患者总热卡及蛋白质摄入量相同,作者发现:6周后SPN组体细胞块(bodycellmass,BCM)显著高于对照组,18周后SPN组患者生活质量显著改善,36周后SPN组患者BMI、白蛋白水平显著高于对照组。SPN组患者化疗相关毒副反应显著少于对照组,而生存时间显著延长。
2.3口服营养补充(ONS)
恶液质的一个重要特征是肌肉减少,ONS是最为简便的能量及蛋白质补充方法。研究发现,直接口服复方AA,可以明显提高患者的瘦肉组织重量,提高胰岛素敏感性。SolerteSB等[11]将41例年龄66~84岁的老年人随机分为安慰剂及复方AA治疗组,复方AA治疗组补充8gEAA(70.6kcal)/d,每天分两次于10am及5pm口服,持续6~18个月,发现:复方AA治疗组大腿、上臂及躯干组织的瘦肉组织重量明显增加,空腹血糖、血浆胰岛素水平及胰岛素抵抗指数、血浆TNFα水平明显下降,血浆胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)及IGF-1/TNFα比值显著升高。作者认为口服补充蛋白质可以显著提高患者的瘦肉组织重量,其机制与提高胰岛素敏感性及IGF~1促进合成代谢有关。(图1)
03补充什么蛋白质?3.1支链氨基酸(BCAA)
肿瘤恶液质患者由于骨骼肌分解,其血浆BCAA水平往往升高,补充外源性BCAA可以达到抑制蛋白质分解、促进蛋白质合成的作用。HunterDC等[12]报告,9例腹腔腺癌患者分别随机先后接受普通TPN(BCAA19%)或富含BCAA的TPN(BCAA50%),两种TPN配方中的总热卡及总氮量相等,采用13C亮氨酸及14C酪氨酸作为示踪剂,发现:富含BCAA的TPN治疗患者,亮氨酸及酪氨酸内流(flux)显著升高,亮氨酸氧化显著增强,酪氨酸氧化显著下降;白蛋白分数合成率显著升高。酪氨酸示踪发现:整体蛋白质合成及降解均显著增强。亮氨酸示踪发现:整体蛋白质合成及降解也增强,但是无显著差异。作者认为:酪氨酸氧化下降(提示蛋白质利用改善)、蛋白质及白蛋白合成增加,说明BCAA对肿瘤恶液质患者有明显的正效应。
3.2水解蛋白
众多研究已经显示,与整蛋白相比,蛋白水解物(水解蛋白)更快吸收,更快改善氮平衡。KoopmanR等[13]比较了整蛋白及水解蛋白的消化与吸收情况,10位老年男性志愿者,分别随机先后一次性口服35g酪蛋白(casein,CAS)或酪蛋白水解物(hydrolyzedcasein,CASH),6小时后检测血液及肌肉标本,作者发现:与口服CAS相比,口服CASH后外源性苯丙氨酸出现率(exogenousphenylalanineappearancerate)显著升高(P0.),内脏提取(splanchnicextraction)显著降低(P0.01),血浆AA浓度升高25%~50%(P0.01),肌肉蛋白质合成增加。实验结果提示:口服水解蛋白比口服整蛋白消化、吸收更快,餐后AA可利用度更高,食物蛋白质更多参与肌肉蛋白质合成。
除了吸收更快之外,水解蛋白对肿瘤还有直接的抑制作用。AttaallahW等[14]在动物实验中比较观察了乳清蛋白(wheyprotein,WP)及乳清蛋白水解物(wheyproteinhydrolyzate,WPH)对肿瘤的影响,Wistar白化成年雄性大鼠,以氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)和硫酸葡聚糖钠(dextransodiumsulfate,DSS)诱导结肠癌,在正常饮食、饮水情况下,分别以等氮WP或WPH灌胃,每周2次,连续15周。作者发现,WPH组大鼠体重显著增加,与假处理、肿瘤及肿瘤+WP相比,差异显著,P=0.3。其余各组大鼠体重无显著差异。所有接种AOM及DSS的处理组(肿瘤组,肿瘤+WP,肿瘤+WPH)均有肿瘤生长,所有未接种AOM及DSS的大鼠(假处理、WP、WPH)无一发生肿瘤。肿瘤组、肿瘤+WP组91.9%的大鼠生长肿瘤,肿瘤+WPH组只有33.3%的大鼠生长肿瘤,相差非常显著,P=0.。病理学观察发现:肿瘤组、肿瘤+WP组、肿瘤+WPH组结肠腺瘤的发生率分别为90.9%、63.6%、44%,弥漫性结肠发育异常(diffusecolonicdysplasia)发生率分别为82%、91%、0。结论认为:与乳清蛋白相比,乳清蛋白水解物具有更强的肿瘤预防与抑制作用。
3.3谷氨酰胺
谷氨酰胺在肿瘤恶液质患者的作用已经有较多研究。YoshidaS等[15]观察了①荷瘤动物是否存在谷氨酰胺缺乏,②化疗期间补充谷氨酰胺是否可以促进蛋白质代谢,③口服谷氨酰胺是否可以改善放化疗患者的免疫功能及肠道屏障功能。他们用AHA肝细胞瘤细胞(hepatomacells)或吉田肉瘤(Yoshidasar