AACEACE
美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学院
成人生长激素缺乏以及
儿童生长激素缺乏过度到成人患者
诊治管理指南
AACE生长激素工作组
陈康译
本文件代表了AACE和ACE的官方立场。在临床实践中如没有随机对照试验或特定的美国食品和药物管理局标签（审批适应症）的情况下，参与的临床专家会利用他们的判断和经验，尽一切努力在委员会成员之间达成共识。立场声明旨在提供指导，但不应被视为对任何个体患者的规定，也不能取代临床医生的判断。
摘要
目的
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本指南的制定由AACE和美国内分泌学学院(ACE)赞助，并遵循已出版的AACE临床实践指南标准化协议。
方法/p>
根据已建立的AACE/ACE指南方案指南进行推荐，建议基于对临床证据的认真审查，并透明地纳入主观因素。
结果/p>
年更新指南的执行摘要包含58条推荐:12条为A级推荐(21%)，19条为B级推荐(33%)，21条为C级推荐(36%)，6条为D级推荐(10%)。这些详细的、基于证据的推荐意见允许细微差别的临床决策，该决策涉及患者现实世界诊治的多个方面。随后附录中提供的证据基础为执行摘要推荐意见提供了相关支持信息。本更新包含篇引文，其中51篇(14%)为证据水平1(强)，篇(47%)为证据水平2(中)，61篇(17%)为证据水平3(弱)，77篇(22%)为证据水平4(无临床证据)。
结论/p>该CPG（临床实践指南）是一个实用的工具，执业内分泌学医生和监管机构，在识别、诊断和治疗成人生长激素缺乏（GHD），以及生长激素缺乏患者从儿科过渡到的成人诊治服务时可以参考。指南为一系列由各种病因导致的成人GHD提供了评估、筛查、诊断检测和治疗建议。这些建议强调了考虑使用各种生长激素刺激试验的适当GH切点，对GHD临床疑似病例进行检测的重要性，以准确诊断成人GHD，并谨慎解释血清GH和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平，因为用于支持治疗决策的GH和IGF-1检测方法各异。治疗意向通常需要良好的临床判断和对每个患者的获益和风险的仔细评估。本文还讨论了未批准而使用生长激素、长期安全性和长效生长激素制剂的现状。
内容：
执行纲要
指南共识lAACE指南：成人生长激素缺乏以及儿童GHD过度到成人患者诊治管理-执行纲要**
第一部分人群定义和筛查人群确定
指南共识lAACE指南：成人生长激素缺乏以及儿童GHD过度到成人患者诊治管理-人群定义和筛查范围（Q1-Q5）**
Q01.什么是成人GHD？
Q02.CO-GHD和AO-GHD之间有什么区别吗？
Q03.CO-GHD儿科患者应该如何过渡到成人诊治？
Q04.CO-GHD（向成人）过渡患者继续进行重组人生长激素替代有什么获益？
第二部分诊断和治疗方法
Q05.成人GHD检测的人群和流程？
Q06.如何测试成年GHD？
Q07.为什么标准化GH和IGF-1检测在成人GHD管理中很重要？
Q08.应如何启动和监测rhGH替代？
第三部分安全性
Q09.rhGH能在怀孕期间使用吗？
Q10.rhGH替代的副作用是什么？
Q11.长期rhGH替代治疗的安全性？
第四部分运动、抗衰老和新进展
Q12.rhGH推荐用于改善运动能力吗？
Q13.rhGH推荐用于抗衰老吗？
Q14.这个领域有什么新发展？长效制剂？
Q15.结论
第二部分诊断和治疗
（Q06-Q08）
Q05.成人GHD检测的人群和流程？
Q06.成年GHD诊断试验方法？
Q07.为什么GH和IGF-1检测标准化在成人GHD管理中很重要？
Q08.应如何启动和监测rhGH替代？
Q05.哪些人应该接受成人GHD测试？
R9生长激素刺激试验应仅根据每个患者的适当临床背景进行，这些患者的病史应提示对GHD的合理临床怀疑，并且如果诊断得到确认，其目的是启动生长激素替代(D级；基于专家意见)。
R10成人GHD的诊断无需在特定患者亚组中进行生长激素刺激试验，包括(C级；BEL3)：
器质性下丘脑-垂体疾病(如既往手术和颅放疗的鞍上肿块)+存在多种垂体激素缺乏(multiplepituitaryhormonedeficiencies，MPHD)的生化证据(≥3种垂体激素缺乏,PHD）+有血清IGF-1水平降低(-2.0标准偏差评分SDS)
影响下丘脑-垂体轴的遗传缺陷
下丘脑-垂体结构性脑缺陷。
R11对于≤2PHD的患者，仅血清IGF-1水平低(-2.0SDS)不足以诊断成人GHD；临床医生应进行1次生长激素刺激试验以确认诊断(B级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R12在特发性孤立GHD的过渡患者完成纵向生长，停止重组人生长激素治疗后至少1个月后，如血清IGF-1水平在正常低值(0到-2SDS之间)或降低(-2SDS)，应使用生长激素刺激试验对进行GHD进行再次检测(B级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R13在孤立性GHD(IGHD)伴器质性下丘脑-垂体疾病(例如颅咽管瘤、垂体发育不全、异位垂体后叶或以前的颅放疗)的过渡患者完成纵向生长后，要进行的生长激素刺激试验的数量应以GHD的临床怀疑程度为指导。如果临床怀疑较高，1次生长激素刺激试验就足够了，但如果临床怀疑度较低，则应进行2次生长激素刺激试验(B级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R14大多数过渡患者中，尤其是在完成纵向生长时，为了在成年期继续进行重组人生长激素替代，建议在停止儿童重组人生长激素治疗至少1个月后，对特发性孤立性GHD伴血清IGF-1SDS0的患者，用生长激素刺激试验重新进行GHD诊断(A级；BEL1)。
R15特发性IGHD伴血清IGF-1≥0SDS患者可能生长激素刺激试验正常；因此，在这些患者完成纵向生长后，无需再检测以及重组人生长激素治疗(C级；BEL2；由于意见不一致而降级)。
R16MPHD（多垂体激素缺乏症）(≥3PHD)伴低血清IGF-1水平(2.0SDS)的过渡患者、影响下丘脑-垂体轴的遗传缺陷患者和下丘脑-垂体结构性脑缺陷患者无需重新检测，这些患者的重组人生长激素治疗可以不间断地继续进行(C级；BEL2；由于意见不一致而降级)。
R17放射治疗后出现持续性GHD的风险随着放射剂量的增加和治疗后持续时间的延长而增加。最初被检测生长激素无缺乏的患者应重新检测，可以在过渡期的晚些时候或成年期进行，以排除延迟的GHD(B级；BEL2)。
R18TBI（创伤性脑损伤）和蛛网膜下腔出血现在被认为是可能导致GHD的临床情况，但是因为GHD在这些患者中可能是短暂的，生长激素刺激试验应该在事件发生至少12个月后进行(B级；BEL2)。
由于成年GHD患者的症状和体征通常是非特异性的，与代谢综合征相似，临床医生应进行综合评估，包括存在GHD合理可能性的患者在适当临床背景下进行GH刺激试验(表5)，并在诊断得到确认的情况下启动GH替代。例外情况是，符合成人GHD高特异性预测标准的某些患者不需要GH刺激试验。这些患者包括：
器质性下丘脑-垂体疾病(例如，既往手术和颅放疗的鞍上肿块)且存在MPHD（多垂体激素缺乏症）(定义为≥3个垂体激素缺乏症)伴血清IGF-1水平低(-2.0SDS)(因为此类患者刺激试验记录的GHD概率大于95%)
存在影响下丘脑-垂体轴的遗传缺陷的患者
患有下丘脑-垂体结构性脑缺陷的患者。
≤2PHD伴血清IGF-1水平低(-2.0SDS)不能单独用于诊断成人GHD，临床医生应进行GH刺激试验，以确认这些患者的诊断。
相比之下，以下情况应在完成纵向生长后停止rhGH治疗至少1个月后对GHD进行再次检测：
特发性IGHD伴IGF-1正常偏低(0到-2SDS)或IGF-1低(-2SDS)、
GHD伴1或2种其他垂体激素缺乏、
IGHD伴垂体发育不全或异位垂体后叶、
既往颅放疗史的过渡患者，
儿童期IGHD或疑似下丘脑GHD的过渡期患者需要进行GH刺激试验的次数，取决于临床医生对于该疾病的怀疑程度。
如果高度怀疑，如IGHD伴有垂体发育不全或异位垂体后叶，以及曾进行颅脑放疗，并且检测到正常偏低(0SDS)的血清IGF-1水平，临床医生应进行一次GH刺激试验。
如果怀疑程度较低(例如，患者在MRI上无可见鞍区异常且无其他PHD)，并且血清IGF-1水平处于正常偏低(0SDS)，那么临床医生应使用适当的峰值GH切点进行两种不同的GH刺激试验。
当在达到成人身高时或之后再次检测时，IGHD伴血清IGF-1≥0SDS的患者很多表现出内源性GH分泌的正常化；因此，无需对这些患者进行再检测和rhGH治疗。
对于其他CO-GHD（儿童起病GH缺乏）的过渡患者，建议在纵向生长完成后对这些患者进行再次测试，以确认诊断。
例外情况是MPHD（多垂体激素缺乏症）伴血清IGF-1低水平(-2SDS)或已知下丘脑-垂体先天性/遗传缺陷的患者，这些患者GHD可能性很高，不需要重新检测。
此外，随着更高的辐射剂量和更长的治疗后持续时间，儿童早期放射治疗后出现持续性GHD的风险增加。在这些患者中，最初被检测为GH充足的患者可以在过渡期的晚些时候或成年期的晚些时候进行再次检测。
值得注意的是，AO-GHD（成人发病的GH缺乏）患者的IGF-1水平可以在相应年龄和性别的正常范围，但血清IGF-1水平通常会0SDS。因此，在具有合理临床怀疑的适当临床背景下，IGF-1处于参考范围中线以下的下半部分(即0至-2SDS之间)，不应阻止临床医生考虑GHD的可能性并进行进一步的GH刺激试验。
由于下丘脑-垂体结构性病变所致CO-GHD（儿童起病GH缺乏）成年人，以及那些有TBI（创伤性脑损伤）或辐射史的成年人，需要对是否存在GHD进行再次检测。
接受GH替代治疗的CO-GHD（儿童起病GH缺乏）患者也应在成年后在GHD接受再次测试，除非已知患者有遗传突变(尤其是早期出现的转录因子)，或不可逆的下丘脑-垂体结构损伤。
先天性GHD通常与多种下丘脑-垂体柄-垂体解剖异常有关，从垂体发育不全到垂体柄发育不全和位于下丘脑附近的异位垂体后叶。对于这些患者，如果临床疑似程度很高，可以考虑在达到成年身高后对GHD进行进一步的测试，以评估成年后的持续性GHD。
垂体和下丘脑区域的肿瘤是成人GHD(50岁)最常见的原因，并且可能由于肿瘤压迫或手术和/或放射治疗后导致部分或完全垂体功能减退。
最常见的病变是垂体腺瘤、颅咽管瘤和Rathke裂囊肿。
需要对成人GHD进行检测的其他不太常见的疾病包括下丘脑肿瘤(例如下丘脑错构瘤)、下丘脑和垂体柄浸润性疾病(例如朗格汉斯细胞组织细胞增多症、结节病和结核病)以及自身免疫性垂体炎。
最近，据报道，中枢神经系统感染、缺血性中风、SAH(蛛网膜下腔出血)、脑膜脑炎和汉坦病毒（hantaviruses）引起的出血热也是GHD的潜在病因。然而，由于这些是成年GHD的罕见原因，需要用GH刺激试验来确认诊断。
特殊情况是，在TBI（创伤性脑损伤）和SAH(蛛网膜下腔出血)中，GHD可能是短暂的，尤其是在事件发生后的第一年内。在这些有合理临床怀疑水平的患者中，GH刺激试验应仅在事件发生后至少12个月进行。
在IGHD患者伴血清IGF-I≥0SDS的患者中(占儿童期GHD患者的大多数)，当达到最终身高后再次检测时，许多患者将表现出正常的GH反应。在这些患者中，无需重新检测和rhGH治疗；然而，有理由继续进行长期跟踪，以防其出现迟发性GHD。相反，由于鞍区病变、垂体手术、对下丘脑-垂体轴的高剂量照射或这些因素的组合导致MPHD（多垂体激素缺乏症）和结构性垂体异常(例如垂体发育不全、垂体柄发育不全和垂体后叶异位)的年轻成人通常为持续性GH缺乏。建议对GHD进行重新评估，以确认诊断，然后对持续性GHD患者进行成人剂量的rhGH替代治疗。颅脑放疗后可增加成人GHD发生的可能性，影像因素包括更高的辐射剂量、更年轻的年龄和完成放疗后更长的时间间隔。在没有提示性临床病史的情况下(表5)，不应对成人GHD进行评估。过渡期和成人患者的推荐治疗路径分别如图2和3所示。
图2临床疑似GHD的过渡期患者测试流程
*治疗依据：
正常体重（BMI25kg/m2）峰值GH≤3.0ug/L
超重（BMI25-30kg/m2）且实验前高度疑似，峰值GH≤3.0ug/L
超重（BMI25-30kg/m2）且实验前低度疑似，峰值GH≤1.0ug/L
肥胖患者（BMI30kg/m2），峰值GH≤1.0ug/L
图3对临床疑似GHD的成年患者进行测试的流程
*治疗依据：
正常体重（BMI25kg/m2）峰值GH≤3.0ug/L
超重（BMI25-30kg/m2）且实验前高度疑似，峰值GH≤3.0ug/L
超重（BMI25-30kg/m2）且实验前低度疑似，峰值GH≤1.0ug/L
肥胖患者（BMI30kg/m2），峰值GH≤1.0ug/L
Q06.如何测试成年GHD？
R19随机血清GH和IGF-1水平不能单独用于成人GHD的诊断，应进行生长激素刺激试验以确认诊断，但某些亚群除外，如(B级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)：
患有器质性下丘脑-垂体疾病(例如既往手术和颅放疗的鞍上肿块)且MPHD（多垂体激素缺乏症）(≥3PHD)伴血清IGF-1水平低(-2.0SDS)的患者
下丘脑-垂体轴的遗传缺陷患者
下丘脑-垂体结构性脑缺陷患者。。
R20GH刺激试验只有在所有其他PHD（垂体激素缺乏）被稳定的激素替代治疗后进行(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R21胰岛素耐受试验(Theinsulintolerancetest，ITT)仍然是成人GHD诊断的金标准试验，使用5ug/L的峰值GH切点来诊断。然而，由于安全考虑、复杂程度、可能导致严重低血糖以及某些患者禁忌(如老年患者、癫痫患者和心脑血管疾病患者)，该试验在美国的使用越来越少。对于怀疑GHD的成年人，如果ITT试验禁忌或不可行，胰高血糖素刺激试验(theglucagon-stimulationtest，GST)和马西莫瑞林试验（macimorelintest）可被视为替代试验(B级；BEL1)。
R22对于GST(胰高血糖素刺激试验)，推荐利用BMI相应的生长激素切点诊断成人GHD，以减少对生长激素充足（不缺乏）患者进行错误分类的可能性，因为BMI增加与胰高血糖素诱导的生长激素刺激作用的降低有关。推荐(B级；BEL2)：
正常体重(BMI25kg/m2)，以及超重(BMI25-30kg/m2)且实验前可能性高的患者，使用3ug/L的生长激素切点；
肥胖(BMI30kg/m2)，超重(BMI25-30kg/m2)且实验前可能低的患者，使用1ug/L的生长激素切点。
在葡萄糖耐量异常患者中，GST(胰高血糖素刺激试验)的诊断准确性仍不清楚。
R23对于马西莫瑞林（macimorelin）刺激试验，美国食品和药物管理局(FDA)于年12月批准将该试验用作成人GHD的诊断试验，并选择2.8μg/L的GH切点来区分GH分泌正常的患者和GHD患者。然而，尚不清楚超重和肥胖患者是否需要BMI调整后的GH峰值切点(B级；BEL2)。
R24对于过渡患者，可行且有效的GH刺激试验还没有得到很好的研究。在该患者群体中：
可以使用ITT(使用GH切点≤5.0ug/L)
如果试验是禁忌或不可行，则可考虑GST(胰高血糖素刺激试验)；GST试验中，正常体重（BMI25Kg/m2），以及超重（BMI25-30Kg/m2)伴测试前可能性高的患者，可以使用GH切点3ug/L；超重（BMI25-30Kg/m2)伴测试前可能性低的患者，以及肥胖（BMI30kg/m2）患者，可以使用较低的GH切点1ug/L，
马西莫瑞林（macimorelin）刺激试验可以考虑作为替代试验（GH切点≤2.8ug/L）（C级，BEL2)。
R25精氨酸(ARG)和左旋多巴(L-DOPA)测试尚未得到系统评估和验证，并且由于这些测试在疑似GHD的成人和过渡患者中敏感性和特异性较低，不推荐使用这些测试(B级；BEL2)。
儿童GHD中可以对生长障碍进行观察，但成人GHD由于缺乏单一的生物学终点，其诊断通常很有挑战性。随着年龄的增长，GH水平下降，区分年龄相关的生理性GH下降和通常有可识别原因的病理性GHD是很重要的。此外，GH由垂体以脉冲方式分泌，并受年龄、性别和BMI的影响而改变，而血清IGF-1水平可因蛋白质/热量营养不良、糖尿病控制不佳、慢性疾病、肾衰竭和慢性肝病等因素而降低。因此，不能单独使用随机血清GH和IGF-1水平，可以进行GH刺激试验来确定大多数患者的诊断，但某些亚人群除外，如：
器质性下丘脑-垂体疾病(如既往手术和颅放疗的鞍上肿块)伴MPHD（多垂体激素缺乏症）伴低血清IGF-1水平(-2.0SDS)的患者；
下丘脑-垂体轴的遗传缺陷患者
下丘脑-垂体结构性脑缺陷患者。
成人GHD诊断取决于所用GH刺激试验的准确性和可靠性。所有GH刺激试验都基于这样一个概念，即可以使用药物来刺激垂体GH分泌，以定时血清取样间隔检测血清GH水平，血清GH峰值水平与经过验证的GH切点进行比较，以解释试验。历史上，ITT被广泛接受为金标准的GH刺激试验，但是这种试验复杂，在老年人和伴癫痫及心脑血管疾病的成年人中是禁忌的，对患者而言可能造成不适，并具潜在危险。由于这些与ITT相关的限制，近年来在美国的使用频率较低。
寻找一个可靠的替代ITT诊断成人GHD一直是一个挑战。年7月，重组GHRH(可注射的sermorelin)从美国市场上撤出后，GHRH加ARG试验就不能再进行了。此外，单独使用精氨酸诊断准确性差，除非使用0.4ug/L的极低峰值GH切点。因此，根据现有数据，GST被建议作为ITT的替代测试，取代GHRH加精氨酸（ARG）测试。GST已成为最常用的诊断试剂，因为它的可用性、可重复性、安全性、不受性别和GHD下丘脑原因的影响以及相对较少的禁忌症。在正常体重的个体中，GST的准确性是可以接受的，但是因为GH分泌峰值随着BMI的增加而降低，所以超重/肥胖患者的GH峰值下限为1ug/L。GST的主要缺点是持续时间长(3-4小时)，多次抽血，需要肌肉注射，胃肠道副作用也不少见。年12月，美国FDA批准口服马西莫瑞林（macimorelin）作为美国成人GHD的诊断测试。马西莫瑞林试验（macimorelintest）已被证明是安全、有效、高度可重复的，并具有极好的耐受性，其敏感性和特异性可与ITT试验和促性腺激素释放激素（GnRH）加精氨酸（ARG）试验相媲美。因为与其他GH刺激试验相比，马西莫瑞林试验（macimorelintest）简单，耐受性好，副作用最小，持续时间较短，仅3-4次血样，预计其使用将在以后的时间里增加。
在过渡时期患者中，可行且有效的GH刺激试验并且具有最佳GH峰值切点的研究较少。在Sfeir等人对儿童癌症的过渡患者和非儿童癌症幸存者进行比较的系统综述中，鉴于儿童癌症幸存者的主要下丘脑功能障碍，作者建议使用ITT作为试验选择，而不是GHRH加ARG试验。在这方面，尽管ITT的表现在很大程度上是基于普通人群和历史经验，但仍被推荐作为试验选择。如果ITT禁忌或不可行，GST(胰高血糖素刺激试验)和macimorelin试验可被视为替代试验，但关于这组患者中这些试验的峰值GH切点的数据仍然很少。相比之下，精氨酸和左旋多巴(L-DOPA)检测尚未得到系统评价，但由于这些检测对确认成人GHD的特异性较低，因此不应使用这两种检测。
需要注意的是，GH刺激试验只能在所有其他PHD（垂体激素缺乏）被稳定剂量激素最佳替代后进行，因为其他内分泌轴的替代过度或替代不足可能会影响GH试验的结果。在解释超重/肥胖成人的GH刺激试验结果时，也应谨慎，特别是因为肥胖在下丘脑-垂体区肿瘤患者中很常见。肥胖是一种相对功能性GHD状态，与GH的自发分泌、脉冲和半衰期减少相关。此外，非酒精性脂肪性肝病现在也越来越多地在GHD伴超重和肥胖成人中观察到（EurJEndocrinol.;:67-74.(EL2;PCS)），肝脏GH信号途径减弱和血清IGF-1水平降低与疾病的日益严重相关。相比之下，血清IGF-1水平受肥胖本身影响较小，可能是由于肝脏GH敏感性增加，导致这些患者GH和IGF-1水平不一致。在GHD肥胖成人中，单次注射GH后，IGF-1反应增强，增加更显著，并且低剂量rhGH替代剂量个体变异性降低，这些也证实了上述观点。
目前可用的GH刺激试验常见局限性包括GH对ITT和GST(胰高血糖素刺激试验)的反应显示自身的变异性，以及缺乏基于年龄、性别和BMI的规范性数据，而ITT、GST(胰高血糖素刺激试验)和macimorelin试验的GH峰值切点不同，这取决于所使用的试验。就ITT和GST而言，以往GH峰值切点分别为3-5ug/L和2.5-3ug/L。对于马西莫瑞林试验（macimorelintest），美国FDA在年的批准中提出了2.8μg/L的GH峰值切点，尽管一项关键的3期试验数据表明，使用5.1μg/L的较高GH切点可以在保持高特异性的同时获得较高的灵敏度，这表明该较高的GH切点可以准确捕获所有GH缺乏的患者，并且不会将那些GH充足的患者错误分类。目前可用GH刺激试验的另一个限制包括缺乏成年GHD特定人群的数据，如TBI（创伤性脑损伤）患者、未控制的糖尿病患者、SAH(蛛网膜下腔出血)和过渡期患者。
理想的GH刺激试验应具备几个理想的特征，包括：
能够可靠地将GHD患者与GH充分的个体区分开；
试验试剂安全且容易获得，
试验重复性高，
副作用小。
从实践的角度来看，如果测试便宜、简单快捷，将更加有利。
表6总结了美国目前可用的GH刺激试验的不同试验特征。
表6可用GH刺激试验的不同特征
缩写：GH=生长激素；GST=胰高糖素刺激试验；ITT=胰岛素耐受试验；a.需应用BMI分层的GH切点
Q06.1美国目前可用的GH刺激试验
胰岛素耐量试验（ITT）
ITT在历史上被公认为评估成人GHD的“金标准”测试，当达到足够的低血糖(血糖40mg/dL)时，GH的切点为3-5ug/L。霍夫曼等人年首次提出了这一GH切点，其依据是23名因器质性垂体疾病而被认为GH缺乏的患者以及35名年龄和BMI相似的性别匹配正常受试者的对比，包括GH对胰岛素诱导低血糖的反应、每20分钟取样的平均24小时血清GH水平、血清IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）-3水平。刺激的GH峰值反应范围将GH缺乏(0.2-3.1ug/L)与GH充足(5.3-42.5ug/L)患者区分开来。然而，24小时平均血清GH、IGF-1和IGFBP-3水平存在重叠，仅利用这些生化试验来确定GH储备的可靠性存在挑战。
ITT的缺点是，它需要医生的密切医疗监督；为患者带来不适，因为它会导致严重的低血糖症，并具有重要的潜在副作用(例如，癫痫发作和神经低糖引起的意识改变)。这项试验在老年人和有心脑血管疾病和癫痫发作史的患者中是禁忌的。此外，在胰岛素抵抗的正常血糖和/或高血糖肥胖患者中诱导足够的低血糖可能是困难的，需要使用更高的胰岛素剂量(0.15-0.2IU/kg)，因此增加了测试完成后延迟低血糖的风险。尽管ITT表现出良好的敏感性，但它在重复测试中缺乏重复性是另一个限制。在不同时间接受ITT试验的健康受试者和月经周期不同时间的女性中，GH峰值反应存在差异。
胰高血糖素刺激试验（GST）
胰高血糖素在刺激GH分泌方面相对比精氨酸或可乐定更有效，已在老年受试者中进行了评估，在评估垂体手术后患者GH储备方面与ITT进行了对比。然而，胰高血糖素的GH刺激作用的机制仍不清楚。
戈麦斯等和康塞卡奥等人将GST的诊断特征与ITT进行了比较，并在两项研究中纳入了年龄和性别匹配的对照组，在其中一项研究中纳入了BMI匹配的对照组。两项研究都表明，3ug/L的GH切点提供了最佳的敏感性和特异性。戈麦斯等人还发现，健康对照组的年龄(R=0.，P.01)和BMI(R=0.，P.05)与GH峰值水平呈负相关。然而，值得注意的是，这项研究是在欧洲人群中进行的，那里的肥胖率低于美国人群。相比之下，康塞卡奥等人证明，在对照组或患者组中，GH峰值不受年龄的影响，并且没有性别差异。在另一项研究中，伯格等人()证明较低的GH峰值切点为2.5ug/L，敏感性为95%，特异性为79%。该研究报告显示，与ITT相比，GST的峰值GH水平较低(5.1vs.6.7ug/L，P.01)，ITT和GST期间的峰值GH水平呈正相关(R=0.88，P.)，但BMI或年龄与峰值GH反应之间无相关性。然而，这些和其他研究并没有专门评估高血糖和葡萄糖耐量异常患者。因此，在葡萄糖耐量异常患者中检测GHD时，GST的诊断准确性仍不清楚。
GST的优点是它的可重复性、安全性和不受性别和GHD下丘脑起源的影响，而缺点包括试验要多次采血且持续时间长(3-4小时)，以及需要肌肉注射。通常报告的副作用包括恶心、呕吐和头痛，亲绿范围从10%-34%，主要发生在60-分钟之间；副作用倾向于在测试进行分钟后消失。据报道，GST的副作用在有潜在心血管和神经系统合并症的老年受试者中更为明显，症状性低血压、低血糖和癫痫发作可能会加重。
既往研究已经检验GST对成年GHD人的诊断效用，但是BMI没有被考虑在内，或者只包括BMI正常的对照组。几项回顾性研究质疑了在肥胖/超重成人和葡萄糖耐量异常成人中使用3ug/L的GH切点时GST(胰高血糖素刺激试验)的诊断准确性。
哈姆拉欣等人进行的一项前瞻性研究表明，当使用较低的GH切点时，诊断准确性得到提高。
Yuen等人评估了名患者的GST(胰高血糖素刺激试验)表现，发现BMI，以及空腹血糖、峰值血糖和谷值血糖水平与峰值GH水平成反比。
Dichtel等人评估了3组超重/肥胖男性:比患者年轻的对照组、3-4个垂体激素缺乏的患者组和1-2个垂体激素缺乏的患者组。使用受试者工作曲线(ROC)分析，0.94ug/L的GH切点提供了最佳的敏感性(90%)和特异性(94%)，而BMI和内脏脂肪组织的数量与对照组中的峰值GH水平成反比。几乎一半的健康超重/肥胖个体(45%)未通过使用3ug/LGH切点的GST。
Diri等人评估了名垂体瘤患者和26名健康对照，并将GST与ITT进行了比较。这些研究者对ITT采用3.0ug/L的GH切点，对GST采用2个GH切点---3.0ug/L和1.07ug/L，分别有86.1%、74.5%和54.2%的患者诊断出成人GHD。此外，患者年龄、BMI和垂体激素缺乏数量与IGF-1和GH峰值水平相关。26名健康受试者中有12名(46.2%)使用3.0mg/dL的GH切点未通过GST，但当切点降至1.07ug/L时，没有健康受试者被错误分类。
威尔逊等人研究了42名实验前高概率成人GHD的患者。根据峰值GH水平≤0.1mg/L排除10名重度GHD患者后，这些研究者发现体重与曲线下GH面积(R=-0.45；P=.01)和峰值GH反应(R=-0.42；P=.02)呈负相关，与最低血糖水平正相关(R=0.48；P.01)。相比之下，GST(胰高血糖素刺激试验)期间的最低血糖水平与曲线下的GH面积(r=-0.38；P=.03)和峰值GH(r=-0.37；P=.04)成反比，这意味着最低血糖水平较高的患者对胰高血糖素刺激的GH反应较低。
最后，汉拉欣等人将固定剂量GST(FDGST：体重90kg患者为1mg或1.5mg)和基于体重的GST(WB-GST：0.03mg/kg)与ITT（使用的GH切点为3.0ug/L）进行了比较，用ROC分析，得出FD-GST的最佳GH切点是1.0(92%敏感性，%特异性)，WB-GST切点为2.0ug/L(96%敏感性，%特异性)。
目前尚不清楚高血糖影响胰高血糖素刺激的峰值GH反应是否独立于向心性肥胖，以及在接受GST(胰高血糖素刺激试验)检测时，是否应该对潜在糖耐量受损或糖尿病患者使用不同的GH切点。此外，在70岁以上的正常对照组中，没有使用GST研究GH峰值反应，以前的研究也没有包括糖尿病未控制的患者。
袁等和威尔逊等人的研究表明，GST期间较高的血糖水平与较低的GH峰值反应有关；因此，在解释葡萄糖耐量异常患者的异常GST(胰高血糖素刺激试验)结果时，建议谨慎。根据这些发现，推荐利用BMI相应的GH峰值切点诊断成人GHD，以减少将内源性GH分泌充足的患者误分类为GH缺乏的可能性。正常体重(BMI25kg/m2)和对于实验前高概率的超重(BMI25-30kg/m2)患者，推荐使用3ug/L的GH切点，而对肥胖(BMI30kg/m2)和实验前低概率的超重(BMI25至30kg/m2)患者，推荐使用1ug/L的较低GH切点。
马西莫瑞林（Macimorelin）试验
马西莫瑞林(Macimorelin，以前称为AEZS-、ARD-07和EP-)是一种口服活性ghrelin（生长素释放肽）模拟物，可与ghrelinGHS-R1a受体结合，并与ghrelin具有相似的亲和力。它是一种假三肽（pseudotripeptide），与其他GH促分泌素如GHRP-6相比，具有更高的稳定性和口服生物利用度。它易于在胃肠道中吸收，并可有效地刺激健康志愿者内源性GH分泌，耐受性良好。
一项开放标签、交叉、多中心试验在GHD和健康匹配对照人群中测试了单次口服剂量的马西莫瑞林(0.5mg/kg)与GHRH+GST的诊断准确性。GHD成人和健康对照组的GH峰值分别为2.36±5.69和17.71±19.11ug/L，最佳GH切点在2.7-5.2ug/L之间。Macimorelin显示出与GHRH+ARG相当的良好鉴别能力，在对照组中峰值GH水平与BMI成反比。
在另一项开放标签、随机、双向交叉研究中，口服马西莫瑞林与ITT进行了比较。采用的GH切点水平，伊莫瑞林为2.8ug/L，ITT为5.1ug/L，阴性符合率为95.4%(95%CI87-99%)，阳性符合率为74.3%(95%CI63-84%)，敏感性为87%，特异性为96%。据发现，Macimorelin耐受性好、重现性好且安全。
基于这些数据，美国FDA于年12月批准将马西莫瑞林用作成人GHD的诊断测试，并选择2.8ug/L的GH切点来区分正常GH分泌的患者和GHD患者。然而，当GH切点增加到5.1ug/L并用于两种试验时，阴性一致性保持在94%(95%CI，85-98%)，阳性一致性增加至82%(95%CI，72-90%)更高，敏感性增加到92%，而特异性保持在96%不变。由于检测的血清GH水平取决于所用的GH方法，因此必须注意，5.1μg/L与ITT切点相同，并且可以考虑在实验前高概率的患者中使用，以允许使用不同GH测定方法的临床医生在其本地实验室应用，应用与评估ITT结果方法相关的切点。
Macimorelin试验的优点是：
与ITT、促性腺激素释放激素加精氨酸或GST相比，不需要肠胃外给药，也不需要担心低血糖。
此外，测试持续时间仅为90分钟，只需要4次采样，相比之下，ITT的采样时间超过2小时，GST超过3-4小时。
Macimorelin试验的限制因素：
一个限制因素是药物的成本(一个60mg的macimorelin包装成本约为4,美元)，这比胰岛素和胰高血糖素贵。
轻度味觉障碍是最常见的副作用，不需要任何干预，可以自行缓解。
需要注意的是，有潜在药物可能与马西莫瑞林相互作用，导致QT间期延长，或降低血浆马西莫林浓度使检测结果假阳性(？)。因此，建议对患者同时服用的药物进行仔细评估，并停用强效CYP3A4诱导剂，前提是医生认为这是安全的，且在测试前有足够的洗脱时间。
在年12月获得美国FDA的批准后，由于马西莫瑞林是一种比其他药物更快、更简单的替代药物，预计后期这种测试将被更频繁地使用，尤其是在马西莫瑞林的成本逐渐变得更可负担的情况下。然而，需要对包括儿童、青少年、老年人以及肥胖、糖尿病、TBI（创伤性脑损伤）、SAH(蛛网膜下腔出血)和肾功能或肝功能障碍患者在内的大量患者进行进一步研究，以确定这些亚群中马西莫瑞林的敏感性和特异性。此外，对于下丘脑缺陷的患者，尚不清楚Macimorelin试验是否会产生假阳性结果。未来的研究需要改善这种药物的适口性，并帮助概述与该试验相关的任何潜在安全问题(如与诱导QT延长的药物同时使用)。因此，根据这些情况，如果ITT是禁忌症的或不适于在某些患者，则GST和马西莫瑞林试验（macimorelintest）可被视为替代试验。
Q07.为什么GH和IGF-1检测方法标准化在成人GHD的管理中很重要？
R26由于用于校准GH免疫测定的不同标准制剂以及各种GH测定之间缺乏一致性，目前使用的测定方法之间存在显著的异质性。建议实验室采用国家生物标准与控制研究所（theNationalInstituteforBiologicalStandardsandControl）制定的标准，并说明其分析方法，包括在不依赖转化因子情况下以质量单位报告血清GH水平(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R27建议所有化验提供商表明其化验的有效性，包括检测到的GH同种型的规格、被测分析物、所用抗体的规格以及GH结合蛋白干扰存在与否(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R28在评估和监测GHD成人rhGH（重组人生长激素）治疗时，应考虑血清IGF-1检测性能的差异，如果可能，在诊断和随访的整个评估过程中，应针对特定患者使用相同的IGF-1检测(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R29质控材料应在实验室中使用、广泛验证和传播，以确保一致性(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R30由于某些疾病，如糖尿病、营养不良、慢性肝病和肾脏疾病，可能会降低血清IGF-1水平，而这可能不是由GHD引起的，因此应使用健康受试者和此类患者的可靠血清来验证检测结果(C级；BEL4)。
R31为达到临床有效应用并最大程度减少副作用的产生，每个实验室都应提供标准的IGF-1检测数据，并应包括各个年龄组的足够随机样本，(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R32实验室除了报告血清IGF-1水平外，还应报告IGF-1SDS值(Z评分)(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
血清GH和IGF-1水平的准确测量对于诊断成人GHD至关重要。GH刺激试验的特定GH切点水平必须在所用分析方法的背景下进行解释。循环GH以几种不同的亚型和异构体存在，包括最常见的22kd变异体和其他较小分子，如20kdGH变异体。结合特定分子形式GH的单克隆抗体用于将检测限于22kdGH，而不检测其他GH亚型。与GH相似的其他分子(如胎盘GH)可能发生交叉反应，影响GH水平的测量。约50%的循环GH与GH结合蛋白结合，也可能对GH测定产生干扰。
由于用于校准GH免疫测定的不同标准制剂、以及各种GH检测方法之间缺乏一致性，目前使用的检测方法之间存在显著异质性。这使得很难直接比较不同已发表研究的诊断切点。解释GH刺激试验数据时，另一个扰乱因素是GH单位不同，部分实验室为mU/L，而另一些实验室使用ug/L。在评估GHD和监测GH替代时，还应考虑IGF-1检测性能的差异。需要一个强大的参考群体，由实验室提供详细信息。对IGF-1而言尤其如此，因为存在基于性别、年龄的生理变化，还可能还有其他几个因素还没有被很好地确定下来。因此，建议所有检测制造商采用国家生物标准与控制研究所（NationalInstituteforBiologicalStandardsandControl）提供的标准，并向临床医生报告其方法以及检测的有效性，其中应包括可检测到的GH同种型(20kdGH、22kdGH和其他同种型)、被测分析物、所用抗体的特异性以及GH结合蛋白干扰的存在与否。采用这一建议可能会提高诊断和病理状况随访的准确性，并有助于比较不同检测的结果。
为了证明GH和IGF-1检测方法之间的潜在差异，作为英国国家外部质量评估服务（UnitedKingdomNationalExternalQualityAssessmentService）的一部分，相同浓度的样品被送往英国的实验室。利用14种不同的GH测定技术和6种IGF-1测定技术，由个GH样品中心和23个IGF-1样品中心分析这些相同的样品。血清GH和IGF-1水平显示，各种检测方法的最低和最高结果相差2.5倍，这会导致将同一名患者在某个实验室归类为患病，而在另一个实验室归类为正常。这些数据强调了在评估过程中对给定患者使用同一实验室的相同GH和IGF-1检测方法的重要性，如果可能，在整个随访过程中使用同一实验室的相同IGF-1检测方法。
Q07.1激素指标的哪些方面有助于标准化实验室结果？
在过去的十年里，关于血清GH和IGF-1指标已经有了共识声明，并呼吁技术协调和标准化。使用一种通用的GH和IGF-1标准制剂可以改善实验室结果。GH和IGF-1都有国际标准。GH的第二个国际标准是重组DNA衍生的人GH标准98/，其单位为每安瓿1.95mg，转化率为1mg/3IU，推荐报告单位为质量单位。IGF-1国际标准02/是世卫组织批准的最新IGF-1参考标准，已经在几个实验室进行纯度、活性和稳定性分析。
Q07.2是否有其他方法来提高GH和IGF-1检测的可靠性？
实施某些措施可以提高血清GH和IGF-1测定的可靠性。除了对IGF-1使用世卫组织参考标准02/外，还应提供标准参考样品用于质量控制。消除或最小化结合蛋白干扰的方法应作为每次检测结果的一部分进行实施、验证和交流。用于减少或消除GH结合蛋白和IGF结合蛋白干扰的方法应证明有效。应进一步研究糖尿病、营养不良、慢性肝病和肾脏疾病等可能干扰血清IGF-1测定的情况，并应使用来自健康受试者和此类患者的可靠血清来验证测定结果。标准的IGF-1试验数据应包括来自不同年龄的足够随机样本，不包括正在服药和已知影响GH-IGF1轴的患者。结果应以质量单位和SDS评分(也称为Z评分)报告，以便进行分析间比较。当比较同一患者不同GH刺激试验的结果时，应使用相同的GH测定。
Q08.应如何起始和监控rhGH替代治疗？
R33不推荐任何一种商用重组人GH产品，因为没有证据表明某种重组人GH产品比其他产品更有优势。（D级）
R34推荐使用血清IGF-1作为指导rhGH剂量调整的生物标志物(A级；BEL1)。
R35推荐不依赖体重的个体化rhGH剂量，从低剂量开始，逐渐增加剂量以使血清IGF-1水平正常化，主要目的是最大限度地减少诱发副作用(A级；BEL1)。
R36血清IGF-1水平应在所用实验室提供的年龄调整参考范围内(IGF-1SDS介于-2和+2之间)。该决定应考虑治疗前IGF-1SDS以及每个患者的情况和耐受性。由于部分患者可能只能耐受较低的rhGH剂量，而另一些患者可能需要较高的rhGH剂量才能达到预期的临床效果，因此治疗的目标应该是临床反应、避免副作用以及将血清IGF-1水平调定在年龄调整后的参考范围内(IGF-1SDS介于-2和+2之间)(D级；根据委员会的专家意见)。
R37起始剂量推荐(A级；BEL1)：
对伴有糖尿病、肥胖、老年和既往妊娠糖尿病的GH缺乏患者采用低剂量GH(0.1-0.2mg/d)起始治疗，以避免糖代谢受损。
30岁以下的非糖尿病年轻人和口服雌激素治疗的妇女服用更高的rhGH起始剂量(0.3-0.4mg/d)。
R38开始rhGH治疗后，建议最初每隔1-2个月对患者进行随访，根据临床反应、血清IGF-1水平、副作用和个人情况考虑，以0.1-0.2mg/d的增量增加rhGH剂量。一旦达到维持剂量，可每隔约6至12个月进行一次随访。也可以实施更短的随访时间间隔和更小的剂量增量，特别是对老年人，以及伴其他共病患者，如糖尿病(A级；BEL1)。
R39当达到维持rhGH剂量时，可在大约6-12个月的时间间隔内评估以下参数:血清IGF-1、空腹血糖、血红蛋白A1c、空腹血脂、BMI、腰围、腰臀比、血清FT4和下丘脑-垂体-肾上腺轴(如果临床上有指征，可通过清晨皮质醇或ACTH刺激试验进行评估)(C级；BEL2；主要基于委员会的专家意见)。
R40在过渡患者中重新开始rhGH治疗时，可以考虑以儿童期使用剂量的50%。应监测血清IGF-1水平，以避免超过正常范围的上限(IGF-12SDS)。剂量应根据临床反应、血清IGF-1水平、副作用和个体患者因素考虑(D级；根据委员会的专家意见)。
R41对于过渡患者，推荐每年测量身高、体重、BMI、腰围和臀围，停止rhGH治疗后测量骨密度和空腹血脂作为基线评估，随后分别每2-3年和每年测量一次(D级；根据委员会的专家意见)。
R42GHD的成年人罹患心血管疾病和死亡的风险增加，目前，由于仍缺乏长期的前瞻性对照临床试验尚无确切的结局数据证实治疗GHD是否可以减轻这种风险。因此，临床医生应每隔6-12个月监测心血管参数，包括空腹血脂，收缩压和舒张压以及心率，而如果可能，则应进行更详细的检查，例如根据当地最佳临床实践的指征进行心电图，超声心动图和颈动脉超声检查(C级；BEL2；根据委员会的专家意见)。
R43GHD症的成年人患骨质减少和骨质疏松症的风险增加。建议GH缺乏患者在开始rhGH治疗前测量骨矿物质含量和骨密度。如果最初的骨双能X光吸收仪(DXA)扫描异常，临床医生应每隔2-3年重复骨DXA扫描，以评估是否需要额外的骨治疗模式(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R44临床医生应在启动rhGH之前，对下丘脑-垂体区有任何术后肿瘤残留的患者进行基线MRI，并在rhGH治疗期间定期进行MRI(C级；BEL4；根据专家意见以协商一致方式升级)。
R45由于未治疗的GHD成年人经常报告生活质量受损，临床医生应考虑在开始rhGH治疗前，使用特定的成人GH缺乏评估问卷(QoL-AGHDA)评估基线QoL，并每隔12个月评估一次rhGH治疗对QoL的影响(C级；BEL4)。
R46GH与其他垂体激素轴的相互作用可能影响糖皮质激素和甲状腺激素的需求；因此，应密切监测这些激素，尤其是在起始rhGH治疗之前（需要留基线信息），因为在rhGH治疗时可能需要加入这些激素或增加剂量。当确定新糖皮质激素和甲状腺激素剂量已经稳定时，监测频率可下调，除非出现症状或进行放射治疗(B级；BEL1)。
R47rhGH替代治疗的最佳持续时间尚不清楚。如果接受rhGH替代治疗的患者在生活质量和生物化学、身体成分和骨密度的客观改善方面经历获益影响，rhGH治疗可以无限期地继续下去(B级；BEL2)。
rhGH(以各种商品名销售)被美国FDA批准用于成人GHD。由于GH是人工合成的重组人GH，除了笔式装置、电子自动注射器装置、mg级的剂量调整以及产品是否需要冷藏之外，没有证据表明某种商业产品与其他不同或优于其他产品。因此，不推荐优选某种rhGH商业产品，因为没有比较两种产品临床疗效的前瞻性头对头试验。
血清IGF-1水平仍然是调节rhGH剂量最广泛使用的生物标志物，但与rhGH治疗的临床终点相关性较弱。在一项随机开放标签的临床研究中，vanBunderen等人证明，在接受rhGH替代治疗以达到IGF-1正常高值目标水平的成人中，与IGF-1正常低值目标水平的成人相比，腰围较小，生活质量改善，但是血清IGF-1水平越高，肌肉疼痛越多，血清IGF-1水平越低，全身疲劳越多。同一组研究人员最近的数据显示，女性患者的治疗剂量窗口可能更窄；IGF-1正常高值目标水平与前额叶认知功能受损相关，而正常低值目标IGF-1水平可观察到患者精力下降。
推荐患者起始使用初始低剂量rhGH，该剂量与体重无关，但应考虑年龄、性别和伴随药物。例外的情况包括年轻女性（尤其是口服雌激素替代物或口服避孕药的女性）和过渡期患者，她们可能需要更高的初始剂量和最终剂量。总体而言：
在小于30岁的患者中起始使用0.3-0.4mg/d的rhGH是合理的，
在30-60岁的患者中开始使用0.2-0.3mg/d的rhGH，
在老年(60岁)患者、肥胖患者、糖尿病患者和对葡萄糖耐量异常敏感的患者中开始使用0.1-0.2mg/d的较低剂量是合理的，
增加剂量以使rhGH诱导的葡萄糖耐量异常风险最小化(表7)。起始rhGH治疗后，建议最初每隔1-2个月对患者进行随访，并考虑以0.1-0.2mg/d的增量增加rhGH剂量。关于理想目标血清IGF-1水平的数据很少。
表7AACE对GH缺乏(GHD)成人rhGH替代治疗的推荐
起始剂量：
在决定起始剂量时，应考虑患者的个体特征（例如，体格、合并症和整体健康风险）。以下是建议的起始剂量：30岁：0.4-0.5mg/天（对于从儿科治疗过渡患者可能更高）**30-60岁：0.2-0.3mg/天60岁：0.1-0.2mg/天对于过渡期患者，推荐以儿童期使用剂量的50％恢复rhGH。对于并发DM、肥胖、高龄和既往妊娠DM患者，推荐以较低的rhGH剂量（例如0.1-0.2mg/天）起始。
剂量调整：
每间隔1-2月，以0.1-0.2mg/天的增量增加剂量，剂量调整应根据临床反应、血清IGF-1水平、副作用，以及诸如葡萄糖耐量等个体考虑因素（可能更低剂量更安全），或使用口服雌激素（可能需要更高剂量才能达到目标IGF-1SDS）。在老年患者和其他合并症（例如DM）的患者中，可能需要更长的时间间隔和较小的剂量增量。
目标：
旨在增加血清IGF-1水平，使其达到年龄校正的IGF-1SDS–2和+2之间，除非出现副作用。考虑进行更高的rhGH剂量试验，以血清IGF-1水平为目标，以确定只要IGF-1SDS不超过+2（根据所用实验室的引用）并且患者没有副作用，是否可以进一步提高获益。
监测：
一旦达到维持剂量，监测大约间隔6-12个月进行。监测应包括临床评估和副作用评估，血清IGF-1、空腹血糖、血红蛋白A1c、空腹血脂、BMI、腰围、腰臀比、游离T4，以及如果有临床指征每6-12个月通过清晨皮质醇或ACTH刺激试验评估下丘脑-垂体-肾上腺轴（不使用糖皮质激素替代的患者），并每年进行QoL检测。如果最初的骨DXA扫描异常，建议以2-3年的间隔进行重复评估。如果存在垂体病变，则应根据当地的最佳临床实践进行基线MRI和定期复查。在开始进行GH替代治疗后，同时进行左甲状腺素和糖皮质激素替代治疗的患者可能需要增加剂量，尚未接受左甲状腺素或糖皮质激素替代治疗的患者应监测其缺乏的可能性，并在需要时进行替代。
特殊情况：
从儿科过渡到成人护理的患者，尤其是IGHD患者，重要的是重新测试应在rhGH治疗中断后至少1个月后，并且应考虑对确认GHD者将rhGH治疗的中断时长减至最少。
rhGH治疗的时间长度：
rhGH治疗的适当时间尚不清楚。如果有获益，则可以无限期继续治疗。但是，如果在至少12-18个月后仍未获得明显或客观的治疗获益，则可以考虑终止rhGH治疗。如果患者决定终止rhGH替代治疗，建议进行6个月的随访，因为有些患者回顾其治疗时情况更好，可能希望恢复治疗。缩写：DXA=双能X射线吸收器；IGHD=孤立生长激素缺乏；QoL=生活质量；**关于起始剂量原文此表中的剂量描述与正文不同，此处保留（CK注）
一般而言，推荐调整rhGH剂量，以使血清IGF-1水平在实验室提供的年龄调整参考范围内(IGF-1SDS介于-2和+2之间)。然而，该决策应考虑患者的治疗前IGF-1SDS以及每个患者的情况和耐受性。由于一些患者可能只能耐受较低剂量的rhGH，而另一些患者可能会耐受并需要较高剂量的rhGH以达到预期的临床效果，因此每个患者的治疗目标应该是临床反应、避免副作用以及将血清IGF-1水平设定在年龄调整后的参考范围内(IGF-1SDS介于-2和+2之间)。一旦达到维持剂量，可每隔6-12个月进行一次随访。老年患者和患有其他共病(如糖尿病)的患者可能需要更短的随访时间间隔和更小的剂量增量，以评估治疗的耐受性和副作用。表8总结了GHD成人选择rhGH剂量时需要考虑的各种因素。
表8影响rhGH剂量的因素
在过渡期患者中，建议rhGH恢复剂量为儿童期最后使用剂量的50%，因为这些患者往往更能耐受较高剂量。rhGH的剂量应逐步调整；建议剂量调整以达到年龄调整后的IGF-1SDS的正常范围，并避免超过正常范围的上限(IGF-12SDS)，根据临床反应调整剂量，并避免任何不利影响(表8)。身高、体重、BMI、腰围和臀围可以每年测量一次，而骨密度和空腹血脂可以在停止rhGH治疗后作为基线评估测量，随后骨密度每2-3年测量一次，空腹血脂每年检测一次。
晚上进行皮下注射以模拟生理内源性GH分泌。皮下rhGH吸收和GH敏感性的个体间高度变异性使得个体化、逐步向上调整剂量的方法优于基于标准重量的给药策略。使用口服雌激素作为替代治疗或避孕目的的女性比男性更具GH抗性，因为雌激素减弱GH对肝脏的作用，肝脏是IGF-1合成的主要部位，因此导致IGF-1生成降低。女性比男性需要更多外源性GH来获得相似可比的IGF-1SDS，即使使用更高剂量，GH对女性身体成分的影响也可能较弱。将雌激素换成经皮雌激素贴片可能允许使用较低的rhGH剂量来实现等效的IGF-1反应，原因大概是通过降低雌激素对肝脏的暴露。考虑到rhGH治疗费用，使用雌激素贴片而不是片剂来促进使用较低剂量的rhGH可能是一种具有成本效益的措施。
在开始rhGH替代治疗后，还应密切监测其他垂体激素轴，因为可能与其他同时发生的激素替代有相互作用。在一些研究中，已有报道称，rhGH替代通过增加甲状腺外T4向T3转化而不改变促甲状腺激素水平，可降低FT4并增加T3水平。此外，血清皮质醇水平可能下降，因为rhGH治疗可以抑制酶11β-羟基类固醇脱氢酶1型(HSD11B1)，导致皮质醇代谢的转变，有利于皮质醇的产生。尽管这些变化通常相对较小，并且在大多数患者中不会产生显著的临床效果，但偶尔rhGH对FT4和皮质醇的这些效果可能会使临床中枢性甲状腺功能减退和肾上腺功能减退暴露出来。因此，推荐对中枢性甲状腺功能减退症患者在rhGH治疗期间定期监测FT4水平，对于已经接受左旋甲状腺素替代治疗的患者，应根据需要增加剂量。相比之下，在低正常FT4水平的GH缺乏患者中，在开始GH治疗前可以考虑用左旋甲状腺素替代。同样，下丘脑-垂体-肾上腺轴应在rhGH治疗之前和期间进行评估。开始使用rhGH后的任何临床恶化都可能与中枢性肾上腺功能减退暴露出来有关，或者是在没有事先诊断出中枢性肾上腺减少症的患者中新出现，或者是在已经接受替代治疗的患者中糖皮质激素剂量不足。因此，对于尚未进行糖皮质激素替代治疗的患者，如果在开始使用rhGH或增加剂量后出现肾上腺功能不全症状，建议进行中枢性肾上腺功能减退的测试。对于已经进行糖皮质激素替代的患者，糖皮质激素剂量的小幅增加可能有助于确定替代不足是否是症状的根本原因。当确定稳定的新糖皮质激素和甲状腺激素剂量时，除非出现症状或进行放射治疗，否则监测频率可能可以降低。
一旦维持稳定的rhGH剂量，临床医生应在大约6-12个月的时间间隔内监测以下参数:血清IGF-1、空腹血糖、血红蛋白A1c、空腹血脂、BMI、腰围、腰臀比、FT4，如有临床指征，应行下丘脑-垂体-肾上腺轴检测，如清晨皮质醇或ACTH刺激试验(如果没有糖皮质激素替代治疗的患者)。此外，建议每隔12个月评估总体临床状态，包括使用特定的QoL-AGHDA问卷的QoL评估。根据委员会的专家意见，由于GHD成人患心血管疾病和死亡的风险增加，在随访期间应考虑监测的心血管参数包括收缩压、舒张压和心率，而如果根据当地最佳临床实践有临床指征，则可进行更详细的检查，如心电图、超声心动图和颈动脉超声检查。如上所述，无论何时患者出现提示肾上腺功能不全的症状，特别是在增加rhGH剂量后，都应通过清晨皮质醇或ACTH刺激试验(对于尚未进行糖皮质激素替代的患者)来评估下丘脑-垂体-肾上腺轴，推荐低阈值。在开始rhGH治疗前，应测量基线时的骨矿物质含量和骨密度，如果初始骨DXA扫描异常，应每隔2-3年重复进行骨DXA扫描，以评估是否需要额外的骨治疗模式。如果GHD的病因是下丘脑-垂体区的肿瘤，则应在rhGH治疗前后进行基线和定期MRI扫描，以监测垂体病变的大小或术后残留肿瘤的任何变化。表9总结了成年GHD患者在进行GH替代治疗时要监测的参数。
表9成年GHD人进行rhGH替代时需要监测的参数
代谢指标
身体成分（BMI，腰围）
骨矿化（DXA扫描）
心血管（血压，脉搏率）
空腹血脂
体力
葡萄糖代谢（空腹血糖和血红蛋白A1c）
生活质量
问卷（QoL-AGHDA）
副作用和MRI评估：
评估副作用a
下丘脑-垂体区手术后残余肿瘤的患者在开始rhGH治疗之前和之后进行基线和定期MRI检查a
血清IGF-1监测a
其他垂体激素缺乏症的评估和治疗a
缩写：BMI=体重指数；DXA=双能X射线吸收法；GHD=生长激素缺乏症；IGF-1=胰岛素样生长因子-1；QoL-AGHDA=成人生长激素缺乏症评估中的生活质量量表；rhGH=重组人生长激素。a这些项目是安全监控所必需的，应定期进行评估。
一个经常被争论的重要问题是rhGH是否应该持续一生给药。除雌激素外，其他垂体替代激素通常持续无限期。如果接受rhGH替代治疗的患者报告了显著的生活质量获益和/或客观改善，如心血管风险标志物、骨密度、身体成分或身体活动耐受性，那么rhGH治疗可以持续不设期限。如果经过至少12-18个月的治疗后，治疗既无主观获益，也无客观获益，可以与患者讨论停止rhGH治疗。如果治疗中断，推荐随访6个月，因为一些患者可能会回顾过去治疗期间的生活质量可能更好，而重新考虑恢复rhGH替代治疗。
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