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肿瘤营养治疗新理念
李苏宜
肿瘤营养与代谢治疗科
医院
（合肥）
能量-营养素异常代谢致肿瘤患者营养不良，与良性疾病消耗有根本区别，表现为脂肪、蛋白质储存均显著下降，厌食、进行性体重下降、贫血、低蛋白血症，甚至器官衰竭。营养不良程度与摄食减少不符，额外补充热量不能逆转其进展及改善生存。
肿瘤患者静息能量消耗明显升高，不同类型肿瘤机体能量消耗变化不同。葡萄糖转化增加和外周组织利用葡萄糖障碍，机体胰岛素抵抗，葡萄糖酵解是唯一能量获取方式。机体蛋白质分解速度超过合成速度，呈负氮平衡，瘦体重降低，患者血浆氨基酸谱异常，以糖异生方式满足肿瘤组织对糖需求。内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强，外源性甘油三酯水解减弱，机体血浆游离脂肪酸浓度升高，体脂储存下降[1]。
肿瘤或机体产生的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1(IL-1)均被认定为介导厌食、脂肪消耗、无脂体重降低的细胞因子。脂肪动员因子(LMFs)使脂肪释放游离脂肪酸和甘油，快速耗竭脂肪；蛋白质动员因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白，选择性消耗无脂体重；白介素6(IL-6)提高蛋白降解，致瘦体重下降和脂肪消耗[2]。
一、代谢调节剂治疗：不可或缺
代谢调节剂可减少机体分解代谢、促能量-营养素吸收合成代谢、为生长迅速细胞提供必需营养底物，包括一些营养素、化学药物、生物激素制剂。胰岛素、ω-3多不饱和脂肪酸、沙利度胺、甲地孕酮、支链氨基酸、糖皮质激素、左旋肉碱、烟酰胺、COX2抑制剂、谷氨酰胺等均被视为能量营养素代谢调节剂。
ω-3脂肪酸(ω-3PUFA)包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，干预恶液质相关细胞因子形成作用网络，改善患者异常代谢状况、纠正恶液质症状。EPA抑制促炎介质表达，间接影响UPP途径，直接下调病人骨骼肌组织泛素连接酶(Ek)和泛素耦合酶(E30t)表达，致UPP途径介导蛋白分解减少。临床资料证实，ω-3PUFA纠正/预防胰腺癌、胃癌瘦体重丢失，配合营养治疗逆转肿瘤患者负氮平衡状态[3、4]。
沙利度胺为非巴比妥类镇静药物，具有S（–）和R（＋）两种旋光异构体，灵长类动物体内互相转化。S（–）抑制TNF-α释放、抗炎和血管生成。降低肿瘤组织血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨髓微血管密度、可溶性血管内皮细胞蛋白c受体表达，抑制多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、原发性肝癌、子宫内膜癌、前列腺癌等多种肿瘤血管生成。抑制促蛋白质分解细胞因子活性和表达，影响UPP途径。下调病人骨骼肌组织泛素连接酶表达，致UPP途径介导蛋白分解减少。研究证实，可有效增加肿瘤患者骨骼肌体积[3]。
甲地孕酮（MA）改善肿瘤患者食欲及体力活动状态，增加癌性恶液质患者体重，显著提升化放疗期间肿瘤患者生活质量。减缓荷瘤机体慢性炎性状态、减少静息状态下能量消耗方式增加瘦体重。诱导下丘脑产生神经肽刺激食欲，抑制IL-1、IL-6和肿瘤TNF-α等因子活性，提升外周循环IL-15水平，促蛋白质合成，增加脂肪组织。减少泛素表达抑制蛋白分解，纠正负氮平衡[5]。
支链氨基酸（BCAA）包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸，具能量底物、糖元异生底物和肌蛋白调节剂作用，在外周被氧化作为能源，不增加肝脏负担增加能量摄入，作为糖元异生底物，为机体提供大量能量。减少肌肉蛋白和肝脏等内脏蛋白分解，促蛋白合成。
益生菌调整肠道微生态，调控肠黏膜屏障功能，减少肠道内细菌与内毒素易位。谷氨酰胺（Gln）是各种组织特别是肠黏膜上皮的重要氮源和能量来源,保护肠黏膜屏障功能、防止肠源性感染、减少胰岛素抵抗改善糖代谢、调节酸碱平衡和机体抗氧化应激等功效。抑制促炎介质表达者还包括糖皮质激素、烟酰胺等。支链氨基酸、胰岛素和二甲双胍、左旋肉碱分别在蛋白质、葡萄糖、脂肪的吸收合成过程中发挥作用[6]。更多的机制有待深入探索。
二、降葡萄糖浓度：“亏待”肿瘤
糖酵解途径促肿瘤细胞增殖、启动肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序，提供肿瘤细胞抗氧化防御功能，抵抗有害微环境和化疗药物，致免疫逃避和耐药，并提供有助于侵袭和转移的酸性微环境。针对性增加肿瘤组织有氧代谢，降低环境葡萄糖浓度是对含氧量低的肿瘤细胞具有选择性毒性作用。
胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，唯一同时促糖原、脂肪、蛋白质合成激素。流行病学研究证据，不确定胰岛素与恶性肿瘤发生风险增加相关，倾向认为提高肿瘤患者存活率，改善生存质量。约17%肿瘤患者伴血糖升高。控制肿瘤病情后，高血糖可缓解甚至恢复正常。糖尿病并发肿瘤时往往因为肿瘤而使血糖管理变得更加复杂，也强烈预示着应用胰岛素的重要性和迫切性。
生理条件下糖/脂肪比例，非蛋白质热卡分配为葡萄糖/脂肪=70%/30%；荷瘤状态下为减少葡萄糖摄入量，推荐高脂肪低碳水化合物配方，二者比例1:1，甚至脂肪供能更多。果糖体内代谢不依赖胰岛素，与葡萄糖能量利用率相当。在肝脏代谢经果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，最终转化成肝糖元。与葡萄糖相比代谢快、供能迅速，明显促脂肪合成。每克甘油完全代谢后产生4.32千卡热量。甘油体内多步骤转化为磷酸二羟丙酮，进入糖酵解或糖异生。并合成为脂肪然后在体内储存起来，部分甘油还可转化为糖类和用来合成蛋白质。为减少碳水化合物摄入量，甘油是一种理想糖原[7]。
三、减除肿瘤负荷：砥砺前行
能量-营养素异常代谢状态由肿瘤组织“造就”,减少/驱除肿瘤负荷是营养代谢治疗成功的保障，而营养不良肿瘤患者的差体质使得临床实施难度较大。诊疗思路是，将总体治疗过程规划成两个阶段。第一阶段，通过适度减少肿瘤负荷，或者降低“活力”（对营养代谢干预的能力），联合营养治疗和代谢调理，完成对营养不良状态的有效逆转，再进入第二阶段，开始实施公认的“标准方案/方法”的抗肿瘤治疗。
第一阶段起始，在评估病情、选择“驱瘤”方法和制订方案、营养疗法三环节上需要予以足够的重视。首先，审慎选择患者及对应“驱瘤”方法（药物治疗、局部物理治疗、减瘤手术，及其联合应用），据循证资料和临床经验，预测治疗有效性和安全性。本着“低毒高效”原则制订“驱瘤”方案，合理联合营养疗法。例如，选择预测具一定化疗反应性荷瘤患者，脏器功能非失代偿状态，选取细胞周期特异性化疗药物，通常为单药，以减低单次给药剂量，增加给药次数/延长给药时间的注药方式，应用不良反应相对较轻分子靶向药替代/增敏化疗，配合营养支持、代谢调理，以及准确有效的减症治疗。并随着肿瘤负荷逐步减缓和营养状况的好转，循序调整化疗药物种类、剂量、给药方式。
患者营养状态改善后，进入治疗的第二阶段。依据循证医学的证据，实施公认或者接近公认的抗肿瘤综合治疗方案。选用标准化疗方案、放疗，甚至手术，联合/序贯应用全身和局部“驱瘤”方法，最终有效减除肿瘤负荷。这个阶段，因病情需要是否联合营养支持和代谢调理治疗。
四、肠功能障碍：重要的障碍
肿瘤临床常见肠功能障碍消化吸收障碍、动力障碍、屏障障碍。黎介寿认为，肠功能障碍定义应是"肠实质和（或）功能的损害，导致消化、吸收营养和（或）屏障功能发生严重障碍"[8]。
常见原因：腹盆转移性肿瘤浸润肠壁，癌性、抗癌治疗相关性肠梗阻，腹盆放射性肠炎，化学性肠粘膜弥漫性损伤，恶液质、长期TPN致肠粘膜萎缩等。严重感染、手术、休克等严重应激反应，放化疗损伤、肿瘤浸润致缺血、梗阻等因素致肠绒毛顶部上皮细胞坏死、脱落，形成肠道屏障缺损，肠黏膜通透性增高，肠道内毒素及细菌进入体内，发生肠源性感染和多器官功能障碍。因此，肠道是多脏器功能障碍的始动器官。
处置肠黏膜屏障功能障碍为肿瘤临床肠功能障碍治疗的重点。肠屏障由机械屏障、免疫屏障和生物屏障三部分组成。机械屏障包括肠黏膜细胞和细胞紧密连接部、黏膜细胞间的淋巴细胞；免疫屏障包括肠腔内分泌型免疫球蛋白A（SIgA），肠黏膜层、黏膜下层淋巴细胞、肠壁集合淋巴滤泡和肠系膜淋巴结。生物屏障包括胃液、胃酸、胆汁、胆酸、胃肠道黏液、胃肠道原籍菌以及胃肠道蠕动。改善肠循环和供氧是维护肠屏障功能的首要措施，进食或管饲是另一个重要措施。其他措施有补充Gln、不滥用抗生素、不抑制胃酸产生、添加益生菌。
肠蠕动促使肠道内的废物包括细菌排出体外。小肠运动出现异常减弱，常见原因：感染、肠道菌群失调、电解质紊乱、颅内压增高。临床表现：腹泻、腹胀、积气、张力减弱、肠鸣音异常、肛门停止排便排气，以肠鸣音减弱/消失较敏感、特异。系危重患者重要表现。治疗包括：积极治疗原发病，恢复肠蠕动，清除肠道废物，鼻胃管胃肠减压，促胃肠动力剂，维护电解质水平衡，恢复肠道正常菌群。
五、重度营养不良：需要系统评估
重度营养不良患者内脏和躯体蛋白消耗，组织结构失常，器官功能衰弱，机体免疫力低下，宿主易感性增加。化疗实施受限，感染、栓塞、脏器功能衰竭等不良事件增多，生存期缩短，系主要致死原因。
（一）多维度分型分析
对患者实施应激程度，能耗水平，炎症反应，代谢状况，人体组成等方面的多维度分析。进而将营养不良分为：有应激和无应激的营养不良，高能耗型和低能耗型营养不良，伴炎症反应及不伴炎症反应的营养不良，无代谢紊乱及有代谢紊乱的营养不良。测定方法如下[9]：
1、应激程度测定激素水平包括皮质醇（糖皮质激素）、胰岛素、胰高血糖素、儿茶酚胺等。肿瘤病人可以表现为儿茶酚氨、糖皮质激素、胰高糖素水平升高，胰岛素水平降低。
2、能耗水平测定代谢车测定静息能量消耗（REE）、基础能量消耗（BEE），计算REE/BEE比值。将二者比值90%、90~%、%分别定义为低能量消耗（低代谢）、正常能量消耗（正常代谢）、高能量消耗（高代谢）。
3、炎症反应测定TNFα、IL-1、IL-6、CRP、硫代巴比妥酸反应产物(TBARS)、SOD等。
4、代谢状况测定PIF、LAF、血乳酸及游离脂肪酸（FFA），前三者分别判断蛋白质、脂肪及葡萄糖的代谢情况。
5、人体成分分析了解脂肪量、体脂百分比、非脂肪量、骨骼肌量、推定骨量、蛋白质量、水分量、水分率、细胞外液量、细胞内液量、基础代谢率、内脏脂肪等级、体型等。反映肿瘤病人营养状况，用于营养支持治疗效果的监测。
（二）机体状态/脏器功能评估
1.肿瘤相关因素评估根据影像学检查，明确体内占位性病灶位置、数量和大小，利用病理学和分子生物学手段获得肿瘤的组织细胞学、蛋白和/或核酸水平生物特性，检测患者肿瘤标志物数据，评判患者重要脏器组织功能。
2.脏器功能评估根据生命体征、心电图、超声心动图、心肌酶学指标的检测，判定患者心血管功能，确定是否可承受肠外营养治疗的大量静脉输液，明确输液量和输液速度；检测肾功能、尿常规和24h尿量情况，据此考量液体和氮的输注高限量；皮下组织积液/浆膜腔积液多见低蛋白血症、右心功能不全、肾功能不全、肿瘤因素等；常规评估肝功能、骨髓造血功能、肺功能、胰腺功能等指标。
3.进食能力评估根据患者咀嚼、胃排空、肠功能等判断患者自主饮食能力。
