编译：董静；审校：张军，缪长虹众所周知，热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）能减少氧化应激和降低代谢率，延长模型生物体的生命。但是至今为止，关于它们对人类的影响的研究还较少。年SlavenStekovic等人在《CellMetabolism》上发表了一篇题为《AlternateDayFastingImprovesPhysiologicalandMolecularMarkersofAginginHealthy,Non-obeseHumans》的文章，研究通过观察隔日禁食（ADF）对健康、非超重成年人的心血管参数，如心率、血压、胆固醇水平、CVD（心血管病）风险、代谢组和蛋白质组学的影响，评估此类干预的有效性和安全性。现介绍如下：背景：热量限制（CR）可延长包括恒河猴在内的模型生物体的生命和健康。这些长寿效应机制尚未完全阐明。最近的一项研究表明，CR降低了心血管疾病发生的危险因素，改善了整体健康和心功能参数（即血压、心率和能量消耗）。而持续性CR也与循环白细胞减少、免疫抑制和骨密度降低有关。目前，对于CR和间歇性禁食（IF）应用于人类的安全和有效性仍存在争论。尽管许多研究已经探讨了IF在有或没有2型糖尿病的超重参与者身上的应用，但在健康人群的研究却很难进行。为填补这一空白，本研究通过观察严格的隔日禁食（ADF）对健康、非超重成年人的心血管参数，如心率、血压、胆固醇水平、CVD风险、身体成分、代谢组和蛋白质组的影响，评估此类干预的有效性和安全性。此研究是第一项综合报道短期和长期严格ADF对非肥胖人群生理、心血管系统和身体组成的影响的研究。此外，该研究还探讨了ADF对两个研究组免疫系统、骨密度（BMD）和骨量的潜在影响。结果与结论：1.研究概况该研究是一项嵌入随机对照试验的前瞻性队列研究（见图1A），研究最终调查了30名受试者，在研究开始前进行了至少6个月的ADF治疗（ADF组＞6个月），并将他们与60名健康对照受试者进行比较。随后，对照组进入一项随机对照试验，受试者被随机分为1:1，进行为期4周的ADF治疗组或对照组（保持正常饮食），以研究ADF的短期影响（图1B）。在6个月以上和4周以上的ADF组中，参与者被要求每2天随意进食，但在禁食日完全禁食固体和液体食物以及热量饮料。通过测量各种人体测量、生理、激素、代谢和生化参数，以评估参与者的健康状况和干预的效果。图1.CONSORT流程图2.短期ADF的影响ADF组在干预期间的卡路里摄入量减少37.40%。Androidregion（身体中心区）的过度肥胖被认为是最不健康的。通过双能X射线吸收仪（DEXA）对人体成分的分析表明，中心区域的脂肪含量明显减少（14.5%±6.4%，P＜0.）（图2D–2F）。ADF显著改善了脂肪与瘦肉的比例（图2G）。此外，骨量没有受到显著影响（图2H）。干预组在ADF治疗4周后，β-羟基丁酸的血清水平升高（有抗衰老和心脏保护作用）（图2J）。在啮齿动物中，不同形式的周期性禁食通过降低循环葡萄糖、胆固醇和甘油三酯浓度、心率和血压，对代谢和心血管健康产生积极影响。即使与高脂肪饮食相结合，与连续等热量饮食相比，此类饮食干预也可以预防或改善肥胖、胰岛素敏感性、肝脂肪变性和炎症。同样，ADF降低了肥胖个体和中高危CVD患者的总体重、腰臀比、脂肪质量和无脂肪质量。在RCT中，ADF改善了心血管指标，降低了收缩压和舒张压、心率、动脉和脉压以及脉搏波速度（图2K和2L）。该研究记录了最后一周的活动能量消耗，并将其与基线值进行比较，结果发现两组之间没有差异（图2D）。大多数血脂浓度、健康和衰老参数以及各种免疫细胞类型的丰度保持不变（图2O-2T）。有趣的是，短期ADF足以降低循环三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平（图2N）。图2.短期ADF的影响3.ADF的长期影响与RCT队列相似，长期ADF组与对照组相比，每周摄入（-）kcal（千卡）热量显著降低（P＜0.）（图3A）。然而，与RCT队列不同，在ADF组＞6个月时，与对照组相比，循环总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯水平较低，而高密度脂蛋白（HDL）在两组中相似（图4A-4E）。根据4周ADF的影响，结果显示ADF组＞6个月的心率较低（图4F），支持ADF可改善心血管健康的假设。图3.能量消耗对比与RCT不同的是，与对照组相比，在长期ADF队列中，一夜（12小时）禁食后，没有发现β-羟丁酸的水平显著升高。然而，在比较长期ADF组在禁食12小时和禁食36小时条件下β-羟基丁酸水平激增。sICAM-1（一种与年龄相关的各种疾病和炎症的生物标记物）的浓度在长期ADF队列中显著降低（P=0.）（图4G）。图4.长期ADF的影响4.ADF期间代谢组的周期性变化对血浆代谢组和外周血单个核细胞（PBMC）蛋白质组的非标靶分析显示，即使在ADF＞6个月后，禁食和盛宴日之间也存在明显的差异。在代谢组中，在检测到的种显著修饰代谢产物中有54种（P＜0.05）在禁食36小时后至少升高20%，其中大多数（＞95%）是脂类或游离脂肪酸，包括多不饱和游离脂肪酸（PUFAs）、α-生育酚和一种维生素E。相反，49种代谢物至少降低20%，主要由氨基酸或相关代谢物（如鸟氨酸、瓜氨酸和牛磺酸）组成（44.9%）。低浓度的氨基酸(特别是蛋氨酸)已被证明可以延长模式生物的寿命。一些短链脂肪酸和脂质也可能被下调，其中包括丙酸（C3:0）、壬酸（C9:0）和非癸酸（C19:0），它们都与肠道细菌代谢有关。通过对代谢产物集行进一步的富集分析（MSEA），证实了脂质和氨基酸代谢的总体变化模式（图5A）。具体而言，丰富的PUFA-ω3/6亚麻酸和亚油酸的途径，和花生四烯酸伴随着长链FasB-氧化富集（图4A,C），而代谢产物从尿素循环，氨回收，与氨基酸代谢相关的几个途径基本上被耗尽。这些变化很可能归因于脂肪组织中的脂肪分解增强，加上肝脏对葡萄糖异生氨基酸的捕获增强。图5.ADF期间血浆代谢组和PBMC的周期性变化5.ADF过程中蛋白质组的周期性变化例中只有13例（P＜0.05）PBMC蛋白组内的调节蛋白表达量显著增加了15%，而其余蛋白在禁食36小时后下调。在PBMC蛋白质组上进行的基因集富集分析（GSEA）揭示了与脂质代谢有关的途径（即脂质运输、脂蛋白和类固醇结合过程）的变化，与能量代谢有关的途径（即线粒体B氧化、糖原代谢和TCA循环）和应激反应（即热休克蛋白结合，caspase活化）等（图5B）。GSEA可检测的免疫途径与自然杀伤（NK）细胞抑制受体信号和通过整合素激活NK细胞等相关。
“论肿道麻”点评
模式生物体中的实验表明，周期性的食物摄入在转录、代谢和微生物水平上与昼夜节律振荡相互作用。禁食时间有益于人类健康，特别是预防心血管疾病。人类间断禁食的最佳时间取决于预期的效果和测量的参数，并受个体差异的影响。不断更新的数据表明，减少全天的膳食数量可能会获取强大的生理效益。如本研究所示，ADF不仅能有效降低肥胖患者的心血管疾病风险，还能降低代谢健康、非肥胖人群的心血管疾病风险。ADF能够显著降低4周后的Framingham风险评分（在未来10年内发生CVD的风险百分比），同时在超过6个月的干预后对血脂有显著影响。对心血管健康的有益影响也反映在对减少身体中心区域脂肪的含量，这与心血管疾病风险升高有关。虽然在4周的RCT中，骨密度略有下降，但从长期来看，ADF组甚至有向更高的骨密度值发展的趋势。先前的研究表明，通过降低甲状腺激素和改善心脏健康来减缓代谢，是CR和禁食导致长寿的一些主要特征。目前的研究表明，对甲状腺激素和心脏健康的影响也可能在ADF中发挥作用，ADF最终会减缓衰老的速度。总的来说，这项研究提出了关于能量消耗周期性改变甲状腺轴和心血管系统的进一步证据。ADF的这些额外特征是否增加了对健康状况的有益影响，需要在未来的试验中加以研究。因此，重要的是将ADF和CR干预措施与相应的热量减少水平进行比较，并进一步验证临床前发现，例如肠道微生物群在周期性禁食有益效果中的重要作用。尽管包括这项研究在内的许多研究为ADF和类似的干预措施提供了有利的证据，但激励人群进行IF以改善身体成分和心血管健康可能还是困难重重。在未来，需要更多强有力研究来比较不同禁食模式之间以及不同队列类型之间的影响。顶级医学期刊《NewEnglandJournalofMedicine》年发表了一篇题为《EffectsofIntermittentFastingonHealth,Aging,andDisease》的综述文章，提出长期坚持ADF可对身体机能、健康和延缓衰老有多重益处；ADF可引起细胞和组织器官在进食和禁食期间的代谢转换，改善血糖调控，增强抗压性，抑制炎症，从而抵抗/改善肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病等多种疾病。年《Science》杂志也发表了一篇题为《Atimetofast》的综述，详细讨论了CR、限时进食、IF进食和模拟禁食等饮食模式的作用，及其改善健康的潜在机制。而营养不足和过剩都不利于身体健康。以CR和IF为核心的饮食干预方法，是近年的一大研究热点。很多研究显示，这些饮食模式可改善健康、延缓衰老。然而，这些饮食模式各有特点和优劣，我们仍需要进一步研发整合营养平衡、餐量控制和科学禁食的饮食方法。
（编译：董静；审校：张军，缪长虹）
原始文献：MakitoMiyake,ShuntaHori,SayuriOhnishi,etal.Supplementarygranulocytemacrophagecolony‐stimulatingfactortochemotherapyandprogrammeddeath‐ligand1blockadedecreaseslocalrecurrenceaftersurgeryinbladdercancer.CancerSci,(10),-Oct.PMID:.DOI:10./cas..
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“论肿道麻”系列回顾：
点击标题，温故知新
.补充GM-CSF和阻断PD-L1可减少膀胱癌术后局部复发
.靶向代谢调节免疫反应治疗自身免疫性疾病和肿瘤
.丙泊酚和七氟烷对结直肠肿瘤术中外泌体microRNA的不同作用
.丙泊酚全凭静脉麻醉的肝切除术后生存率优于地氟醚麻醉：一项回顾性队列研究
.饮食摄入量参与调控循环炎性单核细胞池
.同种异体血输注与肝脏肿瘤切除术后复发的关系
.利多卡因和酪氨酸激酶（Src）抑制剂对乳腺肿瘤术后转移的影响
.NK细胞代谢与肿瘤微环境
.饮食限制期间骨髓对免疫记忆的保护和优化作用
.结肠上皮细胞中胱硫醚-β-合酶的上调促进代谢重编码及肿瘤发生
.免疫代谢的生物钟
.抑制自噬可提高CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应
.术前短期限制性饮食可减少肝脏手术术中失血
.术前炎症阻断可消除肿瘤微转移
.通过代谢途径提升抗肿瘤免疫功能和肿瘤免疫治疗效果
.肿瘤免疫应答的代谢干预
.肿瘤治疗的炎症调节
.靶向肿瘤相关巨噬细胞的抗癌治疗
.嵌合抗原受体T细胞治疗及其相关毒性
.肿瘤微环境代谢调控抗肿瘤免疫
.裸露的外泌体RNA与激活的基质细胞对肿瘤模式识别受体的影响
.减轻手术应激和创伤对肿瘤转移的协同作用——一项围术期免疫刺激、炎症减轻综合策略
.竞争性营养物质摄入在调控免疫反应中的作用
.肿瘤术后原位喷涂生物应答免疫凝胶治疗
.树突状细胞功能的代谢调控：详细解读
.血浆维生素D水平与结直肠癌术后生存率相关
.肺部微环境：肿瘤生长转移的重要调控者
.肿瘤代谢对T细胞介导的免疫应答的影响及肿瘤相关免疫代谢生物标志物
.围术期营养状况对于胃癌患者手术预后的指导意义
.肿瘤免疫疗法在手术诱导自然杀伤细胞功能障碍中的应用潜力
.手术与免疫治疗相结合：将免疫抑制作用转化为治疗机会
.放疗和肿瘤免疫治疗间的互惠作用
.围术期输血与非小细胞肺癌患者的肿瘤复发和生存时间存在剂量依赖关系
.降压药物与前列腺癌根治术后生存率的关系——一项全国性的队列研究
.与饮食构成和卡路里无关的日间禁食能够改善雄性小鼠的健康和生存
.脂质过氧化与肿瘤免疫
.预测结直肠癌手术患者预后的新指标：淋巴细胞-C反应蛋白比值
.AMPK：代谢及线粒体稳态的“守护者”
.限制饮食、抗应激性和肿瘤治疗之间的相关性
.上皮-间质转化及其对肿瘤影响的新见解
.细胞代谢改变驱动固有免疫记忆的产生
.持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征的天然免疫及其治疗
.利多卡因抑制细胞骨架重构和人乳腺癌细胞迁移
.糖皮质激素促进乳腺癌转移
.中性粒细胞捕获网（NETs)在恶性肿瘤进展中的作用
.术前一晚禁食是太长了还是太短了？——基础科研如何指导围术期饮食策略来提高术后患者的转归
.肿瘤免疫治疗:人类干细胞源性NK细胞的兴
.CARNK细胞用于肿瘤免疫治疗
.胰岛素样生长因子1介导乳腺癌，肺癌和胃癌上皮-间质转化的分子特征
.IL-6细胞因子家族在炎症性疾病和肿瘤中的研究进展
.肿瘤代谢改变在免疫治疗抵抗中的作用
.围术期硬膜外阻滞对接受初次减瘤手术的晚期卵巢癌患者生存率的影响
.丙泊酚对乳腺癌细胞、患者免疫系统及预后的影响
.肿瘤基因组学中液体活检的现状与展望
代谢酶和代谢物调节基因表达
.利多卡因在手术中抗肿瘤转移与保护免疫细胞功能的作用
.肥胖与胃肠道肿瘤:脂肪与肿瘤微环境的相互关系
99.阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗
98.炎性肿瘤微环境、肿瘤异质性和肿瘤转移的驱动机制
97.接受全凭静脉麻醉的结肠癌患者预后更好
96.急性等容性血液稀释在晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术中的应用
95.线粒体钙离子的功能和调节机制
94.靶向新生抗原的肿瘤免疫疗法
93.肿瘤微环境中的Notch通路
92.葡萄糖通过调节AMPK介导的TET2磷酸化揭示了糖尿病与肿瘤的内在联系
91.Hippo通路在细胞和机体代谢中的关键作用
90.肿瘤细胞的“清道夫-分解”策略
89.肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤上皮-间质转化：纳米技术的应用和发展
88.κ-阿片受体的下调可预示肝细胞癌患者的预后不良
87.嵌合抗原受体修饰Ｔ细胞在实体肿瘤中的应用
86.白介素6：脂肪细胞—乳腺癌细胞相互作用中的“多面手”
85.Warburg效应如何维持肿瘤细胞的侵袭性和耐药性？
84.利多卡因对七氟醚或氯胺酮麻醉小鼠乳腺肿瘤切除术后转移的影响
83.NF-κB、炎症、免疫和肿瘤
82.异氟烷对小鼠黑色素瘤生长的影响呈性别特异性和免疫依赖性
81.吸入麻醉药与静脉麻醉药对非小细胞肺癌手术患者长期预后的影响——一项回顾性倾向匹配分析
80.麻醉方法对原发性乳腺癌手术治疗的影响——手术前后中性粒细胞/淋巴细胞比值以及血小板/淋巴细胞比值的变化
79.自噬在肿瘤转移中的作用机制
78.围术期体重指数与体重减轻对胃癌患者长期生存率的影响
77.根据患者体重指数术中应用酮咯酸对减少乳腺癌复发的潜在益处
76.乳腺癌中的脂肪细胞生物学：从沉默的旁观者到积极的参与者
75.围术期使用阿片类药物对肿瘤相关循环参数的影响
74.食管癌患者术中阿片类药物使用与无瘤生存期和总生存期的关系
73.免疫检查点的前世今生
72.肿瘤干细胞的代谢特征：脂质代谢的新兴作用
71.肿瘤微环境中肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的代谢变化及相互影响
70.mTOR信号通路在肿瘤免疫中的作用
69.肿瘤抑制因子PTEN的功能和调控
68.线粒体乙酰化：蛋白组学，sirtuins去乙酰化酶，以及对代谢和疾病的影响
67.肿瘤糖基化可为免疫治疗提供新的免疫检查点
66.缺氧和酸中毒：免疫抑制因素及治疗靶点
65.手术应激与结直肠肿瘤转移：一个复杂多变的过程
64.丙泊酚和七氟醚对乳腺癌手术患者肿瘤细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能的影响
63.致癌通路对于抗肿瘤免疫应答逃逸的影响
62.脓毒症促进围手术期肿瘤转移的小鼠模型研究
61.小鼠模型中右旋美托咪定促进乳腺癌、肺癌和结肠癌的转移
60.靶向调控自噬进行肿瘤治疗
59.围术期使用COX-2和β-肾上腺素能阻断剂可改善乳腺癌患者的肿瘤转移指标
58.饮食,微生物群及肿瘤间的相互关系
57.手术和麻醉药物的选择对免疫抑制和肿瘤复发影响
56.非甾体类抗炎药对肿瘤手术患者有益还是有害？
55.肿瘤患者术后NK细胞功能失调
54.肿瘤微环境中的代谢交互作用
53.肿瘤细胞中蛋白合成、能量代谢和自噬的交互作用
52.免疫调节剂：胞外核苷和核苷酸
51.生理和病理状态下的血管内皮细胞代谢
50.外泌体在肿瘤转移中的作用
49.围术期事件对肿瘤术后复发风险的影响
48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤
47.阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响：从基础到临床
46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究
45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳
44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗？
43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系
42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示
41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系
40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面
39.抗肿瘤免疫的代谢重组
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧
33.论肿道麻之国庆中秋寄语
32.围术期体温调节与热平衡
31.围手术期的表观遗传学
30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
29.代谢与肿瘤微环境
28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛
27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？
26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响
25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用
24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术
23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？
21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响
20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法
19.术后镇痛与免疫
18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？
17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗？
16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?
15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗
14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响
13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？
12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤
11.静、吸麻醉与肿瘤微环境
10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？
9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？
8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响
7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用
6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
1.热量限制与抗肿瘤治疗
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