《Pituitary》杂志年10月22日在线发表UniversityofVirginiaSchoolofMedicine的LopesMBS撰写的综述《泌乳素瘤的病理：具有哪些预测价值？Pathologyofprolactinomas:anypredictivevalue?》（doi:10./s---1.）泌乳素细胞腺瘤（Lactotrophadenomas），又称为泌乳素腺瘤（prolactonamas）和分泌泌乳素的腺瘤（prolactin-secretingadenomas），在临床上约占功能性垂体瘤的80%，且约占所有垂体腺瘤的30-50%。泌乳素细胞腺瘤在普通人群中的发病率为45/10万，而在女性中更为常见，但也会影响男性和男女儿童。大多数泌乳素细胞腺瘤是发生于育龄期妇女的微腺瘤，表现为月经稀发/闭经（oligo/amenorrhea）、溢乳和不孕。在男性和老年女性中，泌乳素细胞腺瘤通常为大腺瘤，通常与肿瘤肿块症状相关，包括头痛、神经功能障碍和视力丧失。虽然临床和实验室的特征可能因患者的性别和年龄而不同，但肿瘤的组织病理学是相似的。泌乳素细胞腺瘤在组织学上可分为三种亚型:常见的稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤（sparselygranulatedlactotrophadenoma），以及罕见的致密颗粒性泌乳素细胞腺瘤（denselygranulatedlactotrophadenoma）和嗜酸干细胞腺瘤（acidophilicstemcelladenoma）。我们将回顾泌乳素细胞腺瘤的主要病理特征和一些可能预测治疗的生物学行为和反应的特征。泌乳素细胞腺瘤是源于垂体--特异性POU级同源域（POU-classhomeodomain）(pituitary-specificPOUclasshomeodomain,Pit-1)转录因子的，腺垂体细胞系的，主要表达泌乳素(PRL)的，垂体神经内分泌肿瘤。总的来说，这些腺瘤约占所有垂体腺瘤的30%-50%，女性的好发性高于男性。大多数泌乳素细胞腺瘤为发生于育龄期妇女的微腺瘤(直径1cm)，表现为月经稀发或闭经、溢乳和不孕。在男性和老年女性中，这些腺瘤通常为大腺瘤(直径≧1厘米)，患者表现为有肿块占位效应的体征和症状，包括头痛和视觉障碍，以及性功能障碍症状。男性直径超过4cm的肿瘤的巨大泌乳素细胞腺瘤的发病率为最高。儿童的泌乳腺瘤少见，约占泌乳素瘤患者总数的8%。然而，在这个年龄组中，这些腺瘤占所有垂体腺瘤的25%到50%左右。女孩比男孩更容易受到影响，且女孩的垂体瘤往往是微腺瘤，而男孩的泌乳素瘤往往是大腺瘤，在较小的年龄就出现，且血清PRL的水平较高。大多数的泌乳素细胞腺瘤为散发性肿瘤（sporadictumors），但相当于5%的泌乳腺细胞腺瘤，如多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)和家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs)，可能是来自于家族或遗传学背景。多巴胺激动剂的药物治疗仍然是所有年龄和性别、肿瘤大小的泌乳素细胞腺瘤患者的一线治疗方法。然而，对于药物治疗失败的患者、急性起病的视力丧失的患者、或有包括卒中或脑脊液泄漏的急性肿瘤并发症的患者，建议进行手术切除。因此，泌乳素细胞腺瘤的手术标本代表了这些腺瘤中的一小部分，并且不能代表比对药物治疗有反应的更常见或更普通的腺瘤，很可能存有本质上的偏倚（intrinsicbias）。泌乳素瘤的病理特征不管病人发病时的年龄和性别如何，泌乳素瘤的病理是相似的。友三个主要的亚型，包括稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤，致密颗粒性泌乳素细胞腺瘤，和嗜酸干细胞腺瘤。泌乳素细胞腺瘤泌乳素细胞腺瘤在组织学上分为两个亚型:稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤和致密颗粒性泌乳素腺瘤，反映存在于细胞的细胞质中的不同数量的分泌颗粒。大多数泌乳素细胞腺瘤是稀疏颗粒性的，由中等大小的呈嫌色性至轻度嗜酸性的细胞质和中央卵圆形核的细胞组成(图1a)。小核仁可能存在。微钙化，偶尔如此丰富以至于形成“垂体石（pituitarystone）”，常见于泌乳素细胞腺瘤。腺瘤也可能产生淀粉样蛋白物质，形成小的玻璃样体（hyalinebodies）。相反，少数泌乳素细胞腺瘤是致密颗粒性细胞，含有大的，嗜酸性的细胞质。致密颗粒性泌乳素细胞腺瘤，被认为是一种罕见的、临床上更具进袭性（aggressive）的泌乳素细胞腺瘤的亚型。然而，在大多数泌乳素细胞腺瘤的临床系列研究中，在讨论临床行为和预后时，并没有区分这个亚型。泌乳素细胞腺瘤在免疫组化中主要表达PRL。在大多数稀疏颗粒性腺瘤中，PRL的免疫表达是以典型的核周或“点状(dot-like)”模式(图1b),类似于在非肿瘤性垂体前叶泌乳素细胞中所观察到的。这种模式被称为高尔基样(Golgilike)模式，被认为反映了在高尔基复合体中的激素定位。在致密性颗粒性泌乳素细胞腺瘤中，存在较强的和弥漫性PRL免疫表达。泌乳素细胞肿瘤细胞也表现出与嗜酸性谱系相关的转录因子Pit-1和雌激素受体α(ERα)的核表达]。嗜酸干细胞腺瘤嗜酸干细胞腺瘤，这种罕见的腺瘤亚型只占临床诊断为泌乳素瘤的患者的少数。嗜酸干细胞腺瘤患者有不同程度的高泌乳素血症；然而，也可能出现生长激素(GH)和胰岛素样生长因子I(IGF-1)的值的升高。嗜酸干细胞腺瘤，大部分是生长迅速的的具有侵袭性特征的大腺瘤。嗜酸干细胞腺瘤有比其他的任何泌乳腺细胞腺瘤更强的侵袭性，手术治愈率较低。组织学上，嗜酸干细胞腺瘤是嫌色性肿瘤，伴细胞质的局灶性嗜酸瘤细胞改变(图1c)。可能存在细胞质液泡，且在超微结构水平出现扩张的和巨大的线粒体。PRL的免疫反应性在强度和分布是变化的(图1d)。偶见局灶性GH免疫反应性。小的纤维小体可以通过低分子量的细胞角蛋白免疫染色（low-molecularweightcytokeratinimmunostaining）来识别(图1e)。嗜酸性干细胞腺瘤也显示转录因子Pit-1嗜酸谱系的核表达(图1f)。泌乳素细胞垂体癌垂体癌非常罕见，占所有垂体肿瘤的不到1%。垂体癌大部分是具有与垂体腺瘤难以区分的激素活跃的肿瘤内分泌表现。在大型的德国垂体肿瘤登记（GermanPituitaryTumorRegistry）中，泌乳素细胞癌占所有垂体肿瘤0.04%。但在报告的病例中，泌乳素细胞肿瘤是第二常见垂体癌的类型(20-35%)，仅次于与库欣病相关的促肾上腺皮质激素垂体癌。根据定义，垂体癌的诊断取决于颅脑脊髓的弥漫或全身性转移的表现。当肿瘤局限于蝶鞍时，没有形态学上的标准可用以区分垂体癌与局部进袭性或甚至明显不典型的腺瘤。药物治疗后的泌乳素细胞腺瘤的病理改变如前所述，用多巴胺激动剂进行药物治疗是泌乳素瘤的首选治疗方法。接受手术切除的大多数的泌乳素瘤患者在手术前都接受过一定程度的药物治疗。这些药物对肿瘤细胞有直接作用会导致肿瘤缩小。组织学上，这些治疗过的腺瘤由较小的肿瘤细胞组成，伴有细胞质的收缩和细胞核的着色过度(hyperchromasia)。出现个别细胞坏死或广泛坏死少见。此外，会出现不同程度的血管周围和间质性纤维化。PRL免疫组织化学降低，但大多数肿瘤仍会呈现。图1.a稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤由细胞核内染色质分散良好的轻度嗜酸性的或嫌色性的细胞组成[HE]。b在稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤中，PRL的免疫组织化学是以点状形式(高尔基样模式)的副核位置为特征的[PRL-IHC]。c嗜酸干细胞腺瘤的特征是由伴有局灶性嗜酸瘤细胞的改变的嗜酸性细胞质细胞组成。d在嗜酸干细胞腺瘤的细胞中,PRL在肿瘤中的免疫表达是可变的[PRL-IHC];e细胞角蛋白免疫染色突出小的纤维小体，不存在稀疏或致密颗粒性泌乳素细胞腺瘤[cytokeratin（细胞角蛋白）-IHC]。f泌乳素瘤的所有病理变异表达嗜酸谱系转录因子Pit-1，这里举例说明嗜酸干细胞腺瘤[Pit-1-IHC]。泌乳素瘤中的预后和预测因素对于可能预测包括泌乳素细胞腺瘤的垂体腺瘤的生物学行为的因素，仍然没有完全认识。除了肿瘤组织病理学和侵袭性特征以外，临床与实验室的数据相结合似乎在泌乳素细胞腺瘤的行为和进展中起着重要的作用。肿瘤大小和侵袭性及预后可能存在(直径≥1cm的)泌乳素细胞大腺瘤伴有鞍区以外的延伸，因此除了高泌乳素血症外，还有肿块占位效应的临床症状。如前所述，大腺瘤较常发生于男性和绝经后的女性。巨大的腺瘤(直径4厘米)是侵袭蝶窦和/或海绵窦的典型的侵袭性肿瘤。虽然尚未确立肿瘤大小、侵袭性和增殖性肿瘤潜能之间有直接联系。尽管有适当的药物以及手术治疗，相比微腺瘤，大腺瘤和侵袭性肿瘤总体治愈率较低。肿瘤的增殖潜能与预后大多数泌乳素细胞腺瘤，具有低的有丝分裂和Ki-67增殖指数的证据，在组织学上是典型的低增殖活性的肿瘤。Delgrange报告，在一个大的男女两性患者队列中，Ki-67的均值为1.7±0.6%(中位数为0.8;范围0-15.6)。然而，相比女性，男性Ki-67增殖指数较高(见下述)。在大多数临床-病理研究系列报道中，尽管事实上，这些系列研究分析了最有可能药物治疗失败的肿瘤和/或出现视觉障碍、卒中等并发症临床表现的肿瘤，似乎存在这种具有低增殖活性倾向的泌乳素细胞腺瘤。按过去年世界卫生组织（WHO）的分类规定诊断为“不典型腺瘤”的临床-病理研究系列,在泌乳素细胞肿瘤的总数中，报告的“不典型”或“进袭性-侵袭性”泌乳素腺瘤的发病率为12-32%。这种所谓的“不典型”泌乳素细胞腺瘤的发病率的不同，部分原因是由于包括Ki-67和p53的截断值包括肿瘤的侵袭性等用于研究的诊断标准的不同。最近的年世界卫生组织（WHO）垂体肿瘤分类，认识到诊断“不典型腺瘤”的弊端，以及与诊断相关的缺乏对肿瘤临床行为的预测，取消了这个诊断。临床上进袭性肿瘤常有较高的有丝分裂活性和Ki-67表达，但这些肿瘤不能由单一的生物标志物来定义。Raverot等人的系列研究报道表明，多种生物标志物可能在分析泌乳素细胞腺瘤的临床行为时更有意义。在这个研究系列中，20%的泌乳素细胞肿瘤在治疗期间有复发或进展。其中，42%为非侵袭性肿瘤(定义为在MRI上无肿瘤侵袭性)，58%则或为侵袭性(16%)或进袭-侵袭性（aggressive-invasive）(定义为肿瘤肿瘤表现出至少两种升高的增殖性标志物和侵袭性)(42%)。单变量和多变量分析显示对肿瘤复发或包括增殖标志物和放射影像学上的侵袭性证据等(如上所述)肿瘤分类中的进展有很强的预测作用。雌激素受体的表达与预后很久以来，已经认识到，雌激素通过其受体直接作用于PRL基因转录的调节、合成和分泌]。在包括泌乳素细胞的具体的腺垂体细胞类型中，雌激素也会显示起强有力的垂体细胞有丝分裂的功能。这些发现的临床意义包括在妊娠期间泌乳素细胞的增生，和泌乳素细胞腺瘤，特别是泌乳素巨腺瘤，的生长。在大多数腺瘤中，泌乳素细胞腺瘤中的ERα（雌激素受体α）的表达已被免疫组化检测所证实。ERα表达和患者性别、肿瘤大小、多巴胺激动剂耐药性之间的关系是本报告中所报道的几个研究系列中所辩论的问题。然而，大多数研究者同意ERα的表达在复发性肿瘤和临床上更具进袭性的肿瘤中显著降低。因此,ERα的缺失可能是肿瘤分化较低和预后较差的征象（asignoftumorlessdifferentiationandpoorerprognosis）。耐药性与预后多巴胺激动剂是需要治疗的泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤的一线治疗。然而，大约有25%的患者对溴隐亭耐药，10%的患者对卡麦角林治疗。多巴胺激动剂的的耐药机制还没有被完全认识，而且大多数继发于几个机制(见Karavitaki在这方面的讨论)。与微腺瘤相比，大腺瘤对多巴胺激动剂更具耐药性，相比有反应的腺瘤，对多巴胺激动剂耐药的肿瘤更容易出现海绵窦侵袭(分别为71%相比10%)。男性相比女性更有可能有对多巴胺激动剂耐药性腺瘤(分别为30%相比5%，p0.01；)。研究分析显示相比对多巴胺激动剂更为敏感的肿瘤，对多巴胺激动剂耐药的泌乳素细胞腺瘤，(以Ki-67测定)具有较高的增殖活性，而耐药的腺瘤，相比有响应的肿瘤，平均Ki-67分别为4.2±2.0%和0.7±0.2%(p0.)。性别与肿瘤行为男性泌乳素细胞腺瘤的进袭性临床行为，已经被认识到有一段时间，最近在世界卫生组织最新的垂体肿瘤分类中得到承认。关于这种与性别有关的肿瘤行为的差异有几个方面的假设。虽然女性的泌乳素细胞腺瘤通常为鞍内的小肿瘤，男性的泌乳素细胞腺瘤通常是较大的肿瘤。这种差异被归因于过去在延迟诊断方面的差异；然而,事实可能并非如此。英国的以人群为基础的研究也显现出类似的症状持续时间，而泌乳素瘤的女性和男性之间的诊断率分别为[中位数和范围:1.8(0.6-6.8)相比1.0(0.5-8.0)。多项研究表明，男性泌乳素细胞腺瘤肿瘤快速生长的频率很高，且常为侵袭性肿瘤。事实上，男性侵袭性大腺瘤频率明显大于女性(52%相比27%；;p0.;)。以Ki-67标志物评价肿瘤预后，男性的泌乳素细胞腺瘤的增殖性明显较在女性的泌乳素细胞腺瘤的增殖性高。此外，这些研究表明，相比女性，男性多巴胺激动剂耐药肿瘤的发生率较高。因此，男性泌乳素细胞腺瘤具有的进袭性临床行为似乎与大的患病率且增长迅速，常具侵袭性以及频繁的对多巴胺激动剂耐药肿瘤的结合有关。结论
单凭病理学并不能预测泌乳素瘤的行为。常见的泌乳素细胞腺瘤(即稀疏颗粒性变异体)与嗜酸干细胞腺瘤干细胞腺瘤之间的区别比较具有重要的临床意义，因为晚期腺瘤倾向于更具进袭性。结合组织病理学、肿瘤的增殖性和侵袭性，最有可能预测腺瘤，可能表现在临床上更为进袭的方式。这些不利的特性似乎在发生在男性腺瘤中更为常见。正在进行的寻找新的预测生物标志物对鉴别包括泌乳素细胞肿瘤的垂体神经内分泌肿瘤，并分为更多的临床相关类别，是很重要的。
伽玛刀张南大夫
