大家好，今天给大家介绍一篇发表在Nature上的文章GlucagonstimulatesgluconeogenesisbyINSP3R1-mediatedhepaticlipolysis，通讯作者是来自耶鲁大学的GeraldShulman教授，GeraldShulman教授在耶鲁大学担任糖尿病研究中心主任，在人体胰岛素抵抗分子机制的转化医学研究领域享有盛誉，其研究成果对我们认识II型糖尿病的发生发展非常重要。
肥胖日益流行的当今环境下，II型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病正在变得越来越常见。II型糖尿病是由于机体对胰岛素产生抵抗，导致患者无法有效控制正常血糖水平，目前影响了全球2亿多患者，而NAFLD是肝细胞脂肪堆积而导致的慢性肝病，据估算在全世界影响了25%的人口，也是中国的头号肝病。NAFLD从单纯性肝脂肪变为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌！
GeraldI.Shulman教授团队在Nature上发表的GlucagonstimulatesgluconeogenesisbyINSP3R1-mediatedhepaticlipolysis的研究文献发现，胰高血糖素可通过增加肝脂肪甘油三酯脂肪酶、肝内脂肪分解、肝乙酰辅酶A含量和丙酮酸羧化酶通量的活性来刺激肝糖异生，同时还增加线粒体脂肪的氧化作用，所有这些都是通过刺激肌醇三磷酸受体（INSP3R1）来介导的。
一直以来，科学家们都认为胰高血糖素促进糖异生是肝脏Ca2+信号介导的转录调控来实现的。有研究表明，在小鼠中抑制或者敲除肝脏中的钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)会使得糖异生途径中代谢酶的表达下调，并且会降低小鼠血糖和胰岛素的浓度。INSP3R1是主要负责肝脏中线粒体Ca2+信号传导的一个亚型，尽管有研究人员在体外实验中证明，敲低INSPR31会降低肝糖的生成，但是INSPR3信号如何在体内介导glucagon刺激的糖异生，这其中的分子机制我们仍不清楚。
为了探究胰高血糖素刺激的糖异生是否依赖INSPR3R1，作者首先构建了肝脏insp3r1特异性敲除的小鼠。作者发现，先让小鼠饥饿过夜(消耗掉肝糖原，排除肝糖原分解对血糖的影响)，再给小鼠注射glucagon会显著升高野生型小鼠的血糖和胰岛素浓度，而在insp3r1-KO的小鼠中则没有观测到这一现象。有意思的是，glucagon处理虽然可以像之前研究报道的一样增加野生型小鼠的CAMKⅡ的磷酸化水平，但这一现象在insp3r1-KO的小鼠中却消失了，这说明INSPR3和CAMKⅡ的激活对于glucagon刺激的糖异生都是不可或缺的。
基于INSP3R1介导的钙信号在这一平衡中所起的作用，我们把线粒体的钙转运确认为促进胰高血糖素发挥积极作用的潜在目标，以此提高肝细胞线粒体的脂肪氧化，逆转NAFLD，同时避免刺激糖异生。
为此，研究人员尝试了慢性增加血液内胰高血糖素的方式，治疗因高脂肪饮食而肥胖的脂肪肝大鼠。经过10天的连续输注，大鼠肝脏的线粒体氧化速率增加1倍，肝脏脂肪含量减少，并且改善了葡萄糖耐受程度。
在肥胖小鼠模型上，连续3.5周的胰高血糖素慢性输注也获得了逆转NAFLD的类似结果，甘油三酯、甘油二酯降低50%~80%。然而，在肝脏缺乏INSP3R1的基因敲除小鼠身上，给予胰高血糖素并不能改善肝脂肪变性和胰岛素抵抗，显示了INSP3R1在此过程中的关键作用。
这些数据揭示了胰高血糖素作用与转录无关的替代机制。本文的研究把INSP3R1作为治疗非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的潜在靶点提供了依据，未来的临床研究还需要进一步验证这种可能性。
本文贡献：ZhuLijun
原文链接：doi:10./s---6
NAPFTI
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