白癜风会痒痒吗 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_4196944.html胰岛炎症导致肥胖相关2型糖尿病中b细胞胰岛素分泌失败。然而，关于驻留免疫细胞在这种背景下或在稳态中的作用，目前相关研究结果相对较少。
瑞士巴塞尔大学的一项研究中，作者试图鉴定胰岛中的免疫细胞，并研究它们在生理和疾病中的作用。通过比较C57BL/6和BALB/c小鼠，确定间充质细胞衍生的IL-33是胰岛免疫调节特征。发现ILC2s是胰岛中主要的IL-33反应细胞，通过分泌IL-13和GM-CSF诱导巨噬细胞和树突状细胞产生视黄酸（RA）。骨髓细胞来源的RA增强了b细胞的胰岛素分泌。胰岛IL-33-ILC2-髓样细胞回路在急性b细胞损伤后被激活，间充质细胞来源的IL-33协调胰岛中的免疫代谢串扰，而这种串扰促进了胰岛素的分泌。同时也表明胰岛驻留的第2组先天淋巴细胞局部髓系细胞产生视黄酸，而视黄酸又反作用于b细胞。
2型糖尿病发生时，由于肥胖和遗传易感性，胰岛素的分泌无法补偿受损细胞对胰岛素的反应（即胰岛素抵抗）。白色脂肪组织(WAT)是在肥胖相关代谢过程中持续激活1型免疫功能障碍。研究表明2型免疫细胞调节WAT功能并限制体重增加，肥胖期间交替激活的巨噬细胞、调节性T细胞(Tregs)、嗜酸性粒细胞和第2组先天淋巴细胞(ILC2)改变为leanWAT。
在肥胖和糖尿病期间，胰岛会发生炎性反应，葡萄糖、饱和脂肪酸和细菌产物胰岛衍生的趋化因子和细胞因子（如IL-1b），并募集和激活巨噬细胞。而胰岛免疫系统的组成部分也可能有正向调节作用，在实验性b细胞消融模型中，巨噬细胞促进b细胞增殖和再生，但其他胰岛免疫细胞是否有助于b细胞功能的维持，目前仍未见详细研究和确认。
结果
IL-33的表达
为了将Th1-Th2免疫模式在代谢稳态中的作用扩展到胰岛，作者比较了BALB/c和C57BL/6小鼠株。BALB/c小鼠在腹膜内葡萄糖耐受量试验（GTT）中的血糖清除速度比年龄匹配的C57BL/6小鼠（图1A）更快，后者显示胰岛素分泌和受体活性，且身体和脂肪含量相当（图S1A）。尽管BALB/c小鼠比C57BL/6小鼠对胰岛素更敏感，但GTT期间各组间的循环胰岛素浓度相似（图1B）。与C57BL/6胰岛相比，BALB/c胰岛IL-33的表达增加，但Tslp（胸腺基质淋巴细胞生成素）和IL-25的表达没有增加（图1E），这意味着IL-33在胰岛中具有潜在的调节功能。
图1IL-33在胰腺胰中的表达
使用IL-33-LacZ基因陷阱（IL-33Gt/+）报告菌株来观察胰腺中内源性IL-33的表达实验中证实胰岛中表达波形蛋白的主要群体是Sca-1+细胞（已通过流式细胞术分类），而不是富含b细胞和其他Sca-1细胞（图1K）。为了表征胰岛中的IL-33，作者用2型糖尿病环境的成分胰岛。结果表明研究间充质细胞来源的IL-33作为胰岛应激信号调节内分泌功能的可能作用。编码IL-33受体IL-1受体样1（IL-1rl1，编码T1-ST2）的基因在CD45+细胞中的表达高于非免疫细胞（图2A）。定量分析喂食周粮的BALB/c和C57BL/6小鼠的胰岛免疫细胞（参见图S2A中的门控策略）。每个胰岛平均含有6个pan-CD45+免疫细胞；巨噬细胞是主要的免疫亚群（图2B和2C）。得出常驻ILC2是胰岛中IL-33的主要应答者，同时内源性IL-33是维持胰岛ILC2群体正常分泌及功能的必要因子。
图2胰岛IL-33反应细胞是第2组先天淋巴细胞
IL-33促进胰岛素分泌
为了检测IL-33信号在体内胰岛居民IL-C2s中的作用，作者每隔一天给喂食周粮的C57BL/6小鼠注射一剂（急性）或三剂（慢性）生理盐水或小鼠重组IL-33（图3）。结果提示：IL-33可能是b细胞功能的关键调节因子，并通过胰岛素分泌介导快速降糖效应。
图3IL-33治疗促进葡萄糖处理和胰岛素分泌
后续作者研究探讨IL-C2s是否能直接作用于b细胞。研究发现：与非条件培养基相比，IL-C2条件培养基改善了胰岛GSIS（图4I），而不影响胰岛素含量（图S4J）。数据表明，IL-33诱导的胰岛素分泌不是IL-33对b细胞的直接作用，需要通过IL-C2和IL-C2分泌因子介导。
图4ilc2s可促进IL-33诱导的胰岛素分泌
IL-33-IL-C2轴诱导胰岛髓样细胞产生RA
胰岛IL-C2s产生IL-13和Csf2，已知其在巨噬细胞和树突状细胞中印迹RA产生能力。作者试图确定IL-33-IL-C2轴是否也促进了胰岛常驻髓样细胞中RA的产生。维生素A被乙醇脱氢酶氧化生成视网膜色素。然后，视网膜通过乙醛脱氢酶（ALDH）转化为RA，其主要亚型由Aldh1a2编码。与生理盐水对照组相比，IL-33剂量依赖性地上调胰岛中Aldh1a2的表达（图5A）。通过流式细胞术从盐水和IL-33处理的小鼠中分离胰岛巨噬细胞和树突状细胞。每个子集分别表达其谱系特征基因Emr1（编码F4/80）或Flt3，以确保其身份（图S5A）。结果提示：IL-33激活的IL-C2s以IL-13和Csf2依赖的方式印迹具有RA产生能力的胰岛常驻髓样细胞。树突状细胞而非巨噬细胞依赖内源性IL-33维持其在胰岛中的生理性ALDH活性。
图5IL-33调节胰岛髓系细胞中产生视黄氨酸的能力
IL-33介导的胰岛素分泌依赖于维生素A
后续研究了IL-33诱导的胰岛素分泌是否依赖于RA信号。RA的药物形式，即全反式RA，在体外诱导胰岛分泌胰岛素，胰岛素含量与DMSO对照组相似（图6A和图S6A）。许多RA生物活性由RA受体（RARa、RARb和RARg）或视黄酸X受体（RXRa）介导，其基因表达可以自我诱导，观察到全反式RA完全上调。
图6il-33诱导的胰岛素分泌需要维甲酸前体维生素A
慢性与急性胰岛炎症调节IL-33-IL-C2轴
为了研究IL-33-IL-C2轴在病理环境中的作用，小鼠喂食一周或高脂肪饮食3个月时，肥胖小鼠体重增加，GTT受损（图S7A和S7B）。与生理盐水对照组相比，肥胖并没有阻碍IL-33介导的IL-2或随后IL-33处理的小鼠胰岛中嗜酸性粒细胞的积聚（图S7E）。接下来，我们使用单次高剂量链脲佐菌素（STZ）选择性诱导b细胞损伤（图S7F）。结果提示：在肥胖期间，胰岛中的IL-33-IL-C2轴存在缺陷，并在急性b细胞应激后被激活。IL-C2s可能不仅促进胰岛素分泌，而且有助于损伤后b细胞的恢复。
图7IL-33-急性胰岛的ILC2轴在慢性和急性胰岛压力期间发生改变
结论
研究进一步扩展了IL-C2s功能的理解，除介导组织保护和修复过程，还对炎症线索的反应表现出表型可塑性，包括IL-1b，在2型糖尿病期间，胰岛中IL-1b升高。
由巨噬细胞产生的微生物群驱动的IL-1b促进ILC3s释放Csf2，这种释放反过来调节吞噬细胞中RA的产生，并导致局部Treg稳态。研究表明，胰岛IL-C2s和髓样细胞之间类似的相互作用促进胰岛素分泌，因此这些相互作用与经典的免疫反应无关。维生素A或类风湿关节炎相关基因缺陷会阻碍胎儿胰岛的发育，并使b细胞质量和功能在成年期无法维持，确定常驻巨噬细胞，尤其是树突状细胞是胰岛内的内源性RA产生细胞。IL-33诱导的胰岛素分泌需要维生素A及其转化为RA。
研究已经确定了胰岛内的免疫代谢串扰，并表明这种串扰是由释放IL-33的间充质细胞启动的，并导致胰岛素分泌作用。IL-33作用于常驻IL-C2s，诱导髓样细胞产生RA的能力，以支持胰岛素分泌。
展望
该项研究指出IL-33作用于常驻IL-C2s，诱导髓样细胞产生RA的能力，以支持胰岛素分泌，IL-C2s可以影响b细胞生理学。阻断促炎性1型免疫，选择性激活2型免疫可以为糖尿病患者的免疫治疗提供可参考途径。
