全面梳理年度神经内分泌肿瘤领域“大事件”，全方位展现神经内分泌肿瘤领域最新研究进展，启迪临床未来发展。由良医汇主办，医院神经内分泌肿瘤中心陈洁教授牵头的重磅栏目于年1月22日隆重举办。来自医院的陈洁教授特别就年度神经内分泌肿瘤内科治疗进展进行回顾与展望，本文撷其精华以飨读者。
指南篇在年，国内发布的神经内分泌肿瘤相关指南与共识有：《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(·广州)》、《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（）》（中英文同步发表）、《中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识》（国内首次发布的胸部神经内分泌肿瘤的专家共识）、《中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤诊疗指南》（其体例参考美国NCCN指南而制定），以及北欧发表的《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治指南》和每年例行更新的美国NCCN指南。
1.《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(·广州)》
该指南由中华医学会消化病分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组制定。在“控制激素相关症状或综合征”方面，并无太多更新，仅在难治性类癌综合征的治疗上，对于长效帕瑞肽、生长抑素类似物（SSA）联合α-干扰素治疗无效的患者，推荐使用特罗司他乙酯（该药目前需外购）。对于控制肿瘤生长方面，根据分化好和差的情况专家共识进行了不同的治疗推荐。此次更新中将我国自主研发的、已经进入Ⅲ期临床试验的药物——酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索凡替尼推荐用于分化好的G1/G2级胃肠胰神经内分泌肿瘤的靶向治疗。
2.《CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南》
版CSCO指南对转移性神经内分泌瘤控制激素相关症状的药物治疗方面与其他指南差不多，除外特罗司他乙酯作为新药外，并无其他新的用药方法。在抗肿瘤增殖治疗方面，CSCO指南的治理推荐与《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》相似，都将索凡替尼作为胃肠、胰腺、胸部神经内分泌肿瘤的ⅠA类推荐。
3.北欧及NCCN指南亮点——G3MEN的诊治
北欧及NCCN指南更新最大的亮点便是对G3级神经内分泌肿瘤的细分治疗。众所周知，G3级神经内分泌瘤与神经内分泌癌在病理诊断和临床治疗上均较为困难，缺乏前瞻性临床研究数据的支持。随着近年对这类肿瘤分子表型的不断深入了解，在临床治疗策略上也发生了一些细化。
在北欧指南中，对于G3级神经内分泌瘤（G3NET）一线治疗主要推荐TemCap化疗或靶向治疗，对于快速进展者，可以尝试应用EP方案的化疗或是在二线/三线使用PRRT。对于神经内分泌癌（Ki-%~60%），一线推荐EP方案化疗，二线推荐FOLFIRI、FOLFOX、TemCap等化疗方案；对于MSI-H的患者，可以考虑使用免疫治疗。对于Ki-%~60%的神经内分泌癌的治疗策略则综合前两者的治疗，推荐较为模糊。
NCCN指南在新版更新中新增了分化良好的G3NET的诊治流程，并根据临床评估情况，如Ki-67指数、生长快慢、SSR-PET是否阳性等，将其分为良好生物学行为和不良生物学行为两类。对于局部进展或者转移的分化良好的G3NET推荐SSA治疗、PRRT治疗或靶向治疗等，其治疗推荐类似北欧指南中靠近G2NET的治疗策略。对于生物学行为不良的G3NET，推荐采用EP方案、基于奥沙利铂的方案等。其中，双免疫方案的推荐、症状性骨转移患者行姑息性放疗的数据支持力度并不够；而肝脏介入治疗的推荐则较为激进。
有关G3级神经内分泌肿瘤的分子机制和临床治疗是今后的热点研究方向，寻找驱动神经内分泌肿瘤进展的分子开关或将对此类肿瘤的本质有更深入的认识。
会议篇在年中，神经内分泌肿瘤领域的重磅会议有美国临床肿瘤学会举办的胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）、欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（ENETS）、美国癌症研究协会年会（AACR）、美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO），其几乎囊括了全球神经内分泌肿瘤领域所有的基础研究、转化研究和临床研究的最新进展。而有关SSA、TKI、化疗、免疫治疗、PRRT及新药的进展则备受瞩目，但整体而言，年神经内分泌肿瘤的药物治疗可谓“曙光微露，道阻且长”，这与神经内分泌肿瘤的异质性较高有很大关系。
1.SSA
在ESMO及ENETS会议上，对于SSA维持治疗的策略性研究报道提示，分化好的十二指肠胰腺G1/G2NET一线治疗（化疗、靶向治疗）达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后分别予以兰瑞肽水凝胶和安慰剂进行治疗，结果两组的中位无进展生存（mPFS）分别为19.4个月vs.7.6个月，中位总生存期（mOS）为未达到vs.41.9个月，均有显著性差异。这提示我们对于肿瘤控制较好后，可以考虑应用SSA这种较为温和的药物进行维持治疗。
虽然NCCN推荐对分化好的G3NET应用SSA进行治疗，但在真实世界研究中，SSA单药治疗的疗效较为有限。ENETS会议上相关研究提示，其mPFS仅延长了4.4个月，且证据级别也并不高。
在胸部神经内分泌瘤领域有两项较为重要的临床研究，一是ESMO会议上的SPINET研究，二是ASCO会议上的LUNA研究。SPINET研究入组77例患者后研究便终止了，数据分析提示，兰瑞肽水凝胶对于分化好的支气管类癌在PFS有统计学意义的延长，但在非典型类癌上的疗效不显著。LUNA研究是一项Ⅱ期临床研究，旨在评估帕瑞肽单药、依维莫司单药和二者联合对肺和胸腺神经内分泌肿瘤的疗效，入组了例患者。研究结果提示，帕瑞肽单药组的mPFS为8.51个月，依维莫司单药组为12.48个月，联合组为16.53个月。两药联合似乎有1+12的趋势，但在ASCO年会上并未公布数据有无统计学意义，期待后续研究数据的详细报道。
2.TKI
在TKI类抗血管生成药物中，索凡替尼通过胰腺和非胰腺神经内分泌瘤两大Ⅲ期临床试验成为了国内指南中全部位神经内分泌肿瘤的治疗推荐。针对RET靶点的仑伐替尼，在其Ⅱ期临床试验中证实了其有效性，胰腺神经内分泌瘤组的mPFS为15.8个月，客观缓解率甚至高达（ORR）为44.2%；胃肠神经内分泌瘤组的ORR差一些，为16.4%。虽然胃肠和胰腺两组间的PFS仅在15个月左右，但其针对胰腺神经内分泌瘤的高客观缓解率为外科转化治疗带来了机会。
(1)仑伐替尼疗效预测标志物的探索
TALENT试验还对一系列血浆促血管生成因子包括VEGR-A、FGF2、Ang2、IL-8、PIGF、VEGF-C、VEGF-D和VEGFR2，分析其与仑伐替尼疗效（PFS、OS、ORR）之间的关系，结果提示虽然总体而言上述血浆标志物未能预测PFS或OS，但高Ang2水平和第FGF2却与ORR显著相关。换言之，倘若外科医生想要精准选择进行转化治疗的患者，或可参考Ang2与FGF2标记物水平筛选出高ORR的患者。
(2)TKI与免疫联合治疗的探索
索凡替尼的后续相关研究提示，索凡替尼在不同人种，以及不同Ki-67指数和CgA水平患者之间无统计学差异。在沈琳教授前头的索凡替尼与特瑞普利单抗联合治疗的临床研究中，ORR虽未能得到明显提升，但在疾病控制上取得了显著提升（从35%提高到81%）。4个月的PFS依然是神经内分泌癌治疗的天花板。在安罗替尼与PD-1单抗联合治疗的研究中，联合组的mPFS也仅为5.8个月，不尽如人意。
那么TKI+SSA能否取得1+12的疗效呢？在AXINET研究中，阿昔替尼联合长效奥曲肽用于晚期G1/2非胰腺内分泌瘤，研究者评估结果显示，PFS无统计学差异，ORR有统计学差异，而后期独立中心影像评估的PFS为16.6个月vs.9.9个月，具有统计学差异。虽然该试验中研究者评估结果与独立中心影像评估结果存在不一致的情况，但该研究依然为联合治疗策略提示了一个方向。
3.化疗
在神经内分泌肿瘤的指南中均对化疗方案进行了推荐，其证据级别主要基于一些回顾性研究。在年发表的一项法国的多中心研究提示，对于进展期分化好的神经内分泌瘤，在接受至少3个周期的FOLFLOX方案进行治疗，在ORR上，胰腺为30%，明显高于胃肠部位的肿瘤（约15%）；但在mPFS和OS上，胰腺与胃肠相比并未有显著优势。这提示，无论是应用抗血管生成靶向药还是化疗药，对于胰腺神经内分泌肿瘤早期多可实现快速缩瘤，但后期很快就会反弹，其间的驱动因素有待进一步研究，但无论如高ORR率为外科转化治疗带来了时间窗口。该研究对PFS不佳的预测因素认为与治疗起始时肿瘤处于进展期，肝转移负荷大于50%等相关。而胰岛素瘤显示出比其他胰腺神经内分泌瘤更长的PFS时间（22个月vs.9个月），提示了神经内分泌瘤存在部位特异性，在临床实践中应对研究数据进行认真解读与细化后方可运用。
在另一项FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗进展性转移性神经内分泌瘤的研究提示，联合治疗的疗效尚可，中位治疗失败时间（TTF）为15.5个月（95%CI9.8~21.2），特别是对于G3级神经内分泌肿瘤，该方案可以媲美烷化剂。
在晚期胃肠胰神经内分泌癌的探索上，一项来自挪威和丹麦的多中心研究提示，无论进行几线的FOLFIRINOX方案治疗，从诊断时开始，总生存期均无差异。这也再次暴露了神经内分泌癌在治疗上的痛点。其他如顺铂联合依维莫司、伊立替康或紫杉醇联合PD-1单抗等方案也一直突破现有的治疗天花板。
4.免疫治疗
虽然指南中对双免联合治疗进行了推荐，但实际上疗效并不如人意。在纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗晚期、难治性肺或胃肠胰神经内分泌癌的相关研究中，mPFS仅为1.9个月，mOS为5.8个月。
在DUNE研究中，PD-L1联合CTLA-4单抗的豪华版双免联合治疗研究中，ORR与mPFS的结果依然不是很理想。但非常有意思的是，在双免疫联合治疗失败后，患者重新回归使用传统的治疗，如靶向治疗、化疗后，各组患者对全身治疗的敏感性均超过了预期。换言之，双免联合治疗对免疫微环境的改造对患者后续回归传统治疗带来了更好的效果。
5.PRRT
在ASCO年会上NETTER-1研究OS数据的公布备受瞩目，其结果显示PRRT组的mOS为48个月，奥曲肽增量组为36.3个月，未达到统计学意义。虽然该研究中OS数据没有达到统计学意义，但有临床意义的延长，而PRRT也依然被认为是神经内分泌肿瘤的一个重要的治疗手段。
在欧洲的一项多中心研究中，PRRT对于胰腺神经内分泌肿瘤的治疗取得了较好的疗效，ORR为40.3%，mPFS达到24.8个月，mOS为41.4个月。而在另一项小样本临床研究中，PRRT对于分化好的高级别神经内分泌肿瘤的总体疾病控制率达到69%，因而PRRT治疗也将成为进一步探索的方向。
6.新药
由于神经内分泌肿瘤存在生长抑素受体的表达，是抗体偶联药物很好的靶标，为此新型抗体偶联药物的探索也成为了神经内分泌肿瘤研究的一大热点。诸如PEN-，将SSA与细胞毒药物微管蛋白抑制剂DM1进行偶联，在分化好的胃肠神经内分泌瘤中，有38%的患者实现了病灶的缩小，88.5%的患者评价为SD。而多巴胺样DRD2受体拮抗剂和线粒体蛋白酶CipP激动剂偶联的ONC显示出对嗜铬细胞瘤副神经节瘤（PC-PG）有一定的疗效，在10例患者中有5例实现PR。
在凋亡通路的新药研发中，靶向BCL-xL的first-in-class新药APG-在细胞学实验中显示出对神经内分泌肿瘤细胞株，特别是胰腺神经内分泌肿瘤细胞的促凋亡作用。目前该研的I期临床研究正在进行中。
陈洁主任医师，教授博士研究生导师医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家医院神经内分泌肿瘤中心主任医院头颈及神经内分泌肿瘤内科主任欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员（筹）中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员ENETS官刊JournalofNeuroendocrinology高级编委JournalofPancreatology编委中国癌症杂志编委中华消化杂志通讯编委
责任编辑：Yoly排版编辑：小月版权声明版权归良医汇神经内分泌肿瘤患者中心所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇神经内分泌肿瘤患者中心”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇