胰岛素瘤

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TUhjnbcbe - 2020/11/23 17:52:00
此前,小编曾分享过一篇《干货分享,一文读懂肿瘤精准用药基因检测》,简单科普了肿瘤基因检测的一些基础知识。总结来说,肿瘤治疗效果尤其是靶向药物和免疫治疗的效果,在很大程度上取决于靶区定位的准确程度,而用于用药指导(或精准用药)的基因检测就是为了协助医生找到合适靶区,选择合适的治疗方案。落地到实处,目前肿瘤用药方案的选择主要针对三大类——化疗、靶向治疗和免疫治疗。对于不同的肿瘤类型,对应的药物选择几乎是完全不同的,临床上一般以权威治疗指南(如我国的CSCO指南和美国的NCCN指南)以及医药监管机构(如我国的NMPA和美国的FDA)对相关药物的上市批准为准则。下面,小编就针对不同实体瘤癌种,进一步分享一下当前已上市的靶向治疗和免疫治疗方案及部分相关的基因检测项目。

一、肺癌

肺癌为全球和我国男性癌症发病率最高的癌种,在女性中发病率则仅次于乳腺癌,其主要可以分为小细胞肺癌(约占肺癌的10%~15%)和非小细胞肺癌两大类。目前已上市的针对肺癌的靶向药物绝大多数都针对于非小细胞肺癌。非小细胞肺癌也是目前实体瘤中已上市靶向药物最多的癌种,很多靶向药物都被批准为一线治疗药物。以下为相关的部分基因检测项目及说明:1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)此类药物目前为非小细胞肺癌的靶向治疗首选。持续活化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号,而EGFR-TKIs就是相关信号通路的阻断剂。目前,此类药物已有三代共6款药物上市,并已全部在我国上市。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:

EGFR突变检测:主要包括敏感突变(19DEL及21-LR,发生率在85%~90%左右)和罕见突变(TM、20ins、GX、SI、LQ等);

HER2突变检测:可为二代药物阿法替尼(吉泰瑞)、达可替尼(多泽润)进行药效评估;

KRAS突变检测:EGFR-TKIs耐药基因检测,即KRAS突变为EGFR-TKIs的治疗不利因素,会使得药物敏感性变差、治疗效果不佳;

PIK3CA突变检测:EGFR-TKIs耐药基因检测,同上。2.表皮生长因子受体抗体(Anti-EGFR)Necitumumab(耐昔妥珠单抗,Portrazza)是一种重组人源性lgG1单克隆抗体,与人表皮生长因子受体(EGFR)结合,从而阻断EGFR与其配体的结合,是另一种EGFR信号阻断剂,与EGFR-TKIs功能相同,目前仅批准了与吉西他滨和顺铂联合治疗转移型肺鳞癌。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:

EGFR表达检测。

3.ALK抑制剂ALK(间变性淋巴瘤激酶)是一种强力致癌驱动基因。其容易发生突变,常见的是ALK基因融合(重排)而无法发挥正常的功能,会增加若干种癌症的发病几率,最常见的就是肺癌,这种基因突变通常被称为ALK阳性。ALK阳性的肺癌患者治疗要首选靶向药,也就是ALK激酶抑制剂。目前ALK抑制剂也有三代5种药物上市,其中3款已在我国上市,首选治疗方案为一代克唑替尼,但入脑性不强。如果出现耐药或脑转移,则首选二代ALK抑制剂阿来替尼。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:

ALK重排或融合检测;

ROS1易位或重排检测:克唑替尼(赛可瑞);

MET14外显子跳跃缺失、重排、过表达:克唑替尼(赛可瑞);

MET扩增(耐药突变)。

4.B-raf激酶抑制剂BRAF基因为一种原癌基因,位于人类7号染色体上编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该蛋白在调节MAPK/ERK信号通路中起作用,影响细胞分裂,分化和分泌。该基因的突变,最常见的突变为VE,常见于多种肿瘤细胞中,尤其在黑色素瘤和甲状腺癌中。目前已有4种B-raf激酶抑制剂上市,其中仅维莫非尼(佐博伏)在我国上市用于黑色素瘤治疗,FDA批准用于非小细胞肺癌治疗的为Dabrafenib(达拉菲尼)+Trametinib(曲美替尼)联合治疗方案。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:

BRAF突变检测,主要为VE(约占50%)。

5.抗血管生成类靶向药物肿瘤血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用,抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。用于治疗肿瘤的抗血管生成靶向药物在临床有广泛的应用,且此类型药物种类也非常多,有超过10种药物上市,其包含大分子单克隆抗体药物如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等,也包括小分子药激酶抑制剂类药物如卡博替尼、瑞戈非尼等。目前,批准应用于非小细胞肺癌治疗为5种。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:

RET基因融合检测:Vandetanib(Caprelsa)、Cabozantinib(Cabometyx)疗效评估;

KIT突变检测:安罗替尼(福可维);

FGFR1突变检测:安罗替尼(福可维);

VEGF表达检测:贝伐珠单抗(安维汀);

VEGFR1/2表达检测:Ramucirumab(Cyramza)。

6.NTRK抑制剂年科学家发现了NTRK1基因,并确定其为致癌基因。Larotrectinib(拉罗替尼)为目前唯一一款已上市的针对NTRK基因突变的广谱抗癌靶向药,并于年被NCCN写入《第3版非小细胞肺癌指南》中。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:

NTRK1,NTRK2、NTRK3融合检测。

7.免疫检查点抑制剂目前,已有4种PD-1或PD-L1抑制剂被批准用于肺癌治疗,其主要治疗机理为:阻断癌细胞诱导的T细胞PD-1通路持续激活,增强T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:

PD-L1表达检测。

二、结直肠癌

结直肠癌又名大肠癌,是一种常见的恶性肿瘤,包括结肠癌和直肠癌。目前,结直肠癌早期以手术治疗为主,后期可结合化疗,晚期才考虑靶向相关治疗。目前,仅有7种相关靶向药物和3种免疫检查点抑制剂上市。相关的部分基因检测项目及说明1.EGFR单克隆抗体EGFR单克隆抗体可与人表皮生长因子受体(EGFR)结合,从而阻断EGFR与其配体的结合,是另一种EGFR信号阻断剂,与EGFR-TKIs功能类似,目前结直肠癌批准了西妥昔单抗(爱必妥)与帕尼单抗(Vectibix)两种药物,其中西妥昔单抗(爱必妥)已在我国上市。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目有:

KRAS、NRAS、BRAF基因突变检测:这些基因如果发生变异则不管EGFR过表达与否都会对EGFR单克隆抗体耐药。

PIK3CA基因突变检测:PIK3CA基因在结直肠癌中的阳性突变率约为15%~20%,且往往与KRAS、NRAS、BRAF发生交叉突变。突变的PIK3CA异常激活PI3K-AKT信号通路,可能导致EGFR单克隆抗体耐药。

2.抗血管生成类靶向药物目前,批准应用于结直肠癌治疗的抗血管生成药物为5种,包含大分子单克隆抗体药物贝伐珠单抗(安维汀)和雷莫芦单抗(Cyramza),及小分子药激酶抑制剂类药物瑞戈非尼(拜万戈)、呋喹替尼(爱优特)和阿柏西普(Regeneron)。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目有:

VEGF表达检测;

VEGFR1/2表达检测。

3.免疫治疗药物目前,免疫检查点抑制剂类药物,除了我们之前介绍过的PD-1/PD-L1抑制剂类外,还存在着基于另一条免疫检查点信号通路CTLA-4通路的CTLA-4抑制剂。目前,CTLA-4抑制剂ipilimumab(伊匹单抗,Yervoy)已经上市。该药物同样通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用,并由FDA批准应用于dMMR/MSI-H型结直肠癌患者治疗。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目为DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR检测),其筛查方法有2种。临床病理学研究报道,以下两种检测方法具有高度的一致性,故通常检测其一:

基于免疫组化检测错配修复(MMR)基因相关蛋白的表达;

基于PCR检测多个微卫星位点判断的微卫星不稳定性检测(MSI)。

三、胃癌

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤,可分为腺癌、腺鳞癌、鳞癌、类癌等,绝大多数是胃腺癌,需要与胃间质瘤加以区分。而“胃肠道间质瘤(GISTs)”则是消化道最常见的间叶源性肿瘤,可以发生在胃、小肠、食管、结直肠以及肠系膜、肝等部位,免疫学以DOG1、CDll7、CD34阳性为主,c-kit或PDGFRA基因功能获得性突变是重要的分子特征。相关的部分基因检测项目及说明:1.HER2受体酪氨酸激酶抑制剂HER2又称为ERBB2基因,是人表皮生长因子受体(HER)家族成员之一,该家族成员还包括HER1/EGFR、HER3/和HER4。HER2编码的是跨膜蛋白,由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。其为重要的原癌基因之一,其表达的蛋白具有酪氨酸激酶活性。因此,对于HER2过表达的肿瘤患者,HER2受体酪氨酸激酶抑制剂是良好的治疗选择,其中HER2单抗——曲妥珠单抗(赫赛汀)及其仿生药曲妥珠单抗-dkst等被批准于治疗HER2过表达转移性胃癌或胃食管交界腺癌,目前,适用于胃癌患者的相关基因检测项目有:

HER2扩增检测。

2.酪氨酸激酶抑制剂(TKI)酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKI)为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用,阻断酪氨酸激酶的活性,抑制细胞增殖,已经开发为数种抗肿瘤药物,其中伊马替尼(格列卫)和舒尼替尼(索坦)被批准用于胃间质瘤的治疗。其相关基因检测项目有:

CKIT(9、11、13、17外显子)突变;

PDGFRA(12、18外显子)突变。

3.抗血管生成类靶向药物抗血管生成靶向药物在临床有广泛的应用,其中2款被批准用于胃癌治疗,其包含大分子单克隆抗体药物雷莫芦单抗(Cyramza)和小分子药激酶抑制剂类药物阿帕替尼(艾坦)。阿帕替尼(艾坦)是全球第一款在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物,也是晚期胃癌标准化疗失败后,明显延长生存期的单药。目前,适用于胃癌患者的相关基因检测项目有:

VEGF表达检测;

VEGFR2表达检测。

4.免疫检查点抑制剂目前,批准应用于胃癌治疗的免疫治疗相关药物为PD-1抑制剂:帕博利珠单抗(可瑞达)。目前,适用于胃癌患者的相关基因检测项目有:

PD-L1表达检测;

DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR检测)。

四、肝癌

肝癌即肝脏恶性肿瘤,可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织,前者称为原发性肝癌,是我国高发的,危害极大的恶性肿瘤;后者称为肉瘤,与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。目前,批准的肝癌(肝细胞癌)靶向治疗主要针对的是原发性肝癌。相关的部分基因检测项目及说明:1.抗血管生成类靶向药物抗血管生成靶向药物是主要的肝癌临床靶向治疗药物。目前,已批准上市的应用于治疗肝癌的5种抗血管生成类靶向药物中,除一种为大分子单克隆抗体药物雷莫芦单抗(Cyramza)外,其余4种都为小分子药激酶抑制剂,包括索拉菲尼(多吉美)、瑞戈非尼(拜万戈)、仑伐替尼(乐卫玛)和卡博替尼(Cabometyx)。目前,适用于肝癌患者的相关基因检测项目有:

VEGF表达检测;

VEGFR1/2表达检测。

2.免疫检查点抑制剂目前,批准应用于肝癌治疗的免疫治疗相关药物为纳武利尤单抗(欧狄沃)和帕博利珠单抗(可瑞达)。目前,适用于肝癌患者的相关基因检测项目有:

PD-L1表达检测;

DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR检测)。

五、肾癌

肾细胞癌(简称肾癌)是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤,也是最常见的肿瘤之一。相关的部分基因检测项目及说明:1.抗血管生成类靶向药物抗血管生成靶向药物同样也是肾癌临床主要的靶向治疗药物,目前已批准上市的应用于治疗肝癌的抗血管生成类靶向药物共有7种,除了贝伐珠单抗(安维汀)为大分子单克隆抗体药物外,其余都为小分子药激酶抑制剂,目前适用于肾癌患者的相关基因检测项目有:

VEGF表达检测;

VEGFR1/2表达检测。

2.mTOR抑制剂雷帕霉素受体蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)属于经典的响应胰岛素信号的通路PI3K-AKT-mTOR。当进食后,被分解的葡萄糖进入血液促进胰岛素的释放,胰岛素作为响应营养富余的信号,会指导细胞进行吸收利用这些营养。该药物通过抑制mTOR通路从而影响代谢,进而限制住肿瘤生长。目前,mTOR抑制剂有2种药物被批准上市——依维莫司(飞尼妥)和替西莫罗司(Torisel),并都被批准应用于肾癌的治疗。mTOR抑制剂目前没有适用于肾癌的基因检查项目。3.免疫检查点抑制剂目前,批准应用于肝癌治疗的免疫治疗相关药物为PD-1抑制剂纳武利尤单抗(欧狄沃)和帕博利珠单抗(可瑞达),PD-L1抑制剂阿维鲁单抗(Bavencio)及免疫检查点抑制剂联合治疗方案——纳武利尤单抗(欧狄沃)+伊匹木单抗(Yervoy)。目前,适用于肾癌患者的相关基因检测项目有:

PD-L1表达检测;

DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR检测)。

六、膀胱癌

膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤,是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,也是全身十大常见肿瘤之一。膀胱癌占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位,而在西方其发病率仅次于前列腺癌,居第2位。相关的部分基因检测项目及说明:1.FGFR激酶抑制剂年4月,厄达替尼(Balversa)获美国FDA加速批准,成为首款针对膀胱癌(尿路上皮癌)的靶向药物。厄达替尼是一种每日口服一次的FGFR激酶抑制剂。成纤维生长因子受体(FGFR)属于受体型蛋白酪氨酸激酶,目前已知的FGFR主要包括4种类型,即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。临床发现,多种癌症发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活,它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。因此,成纤维细胞生长因子受体被广泛认为是一类抗肿瘤的重要药物靶标,目前已经引起各国药物学家广泛

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